[发明专利]一种分级结构微球药物载体的制备方法

权利要求书

1.一种分级结构微球药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将四价奥沙利铂前药OxaPt（IV）作为聚合单体合成主链含铂高分子，进一步在主链含铂高分子侧链上键合聚乙二醇或聚乙二醇和小分子IDO1抑制剂，得到担载单药/双药的聚合物，并将单药/双药聚合物通过自组装制备得到载药聚合物纳米粒；所述小分子IDO1抑制剂为NLG919，所述聚乙二醇为mPEG_2k-OH；

主链含铂高分子合成方法为：将四价奥沙利铂前药OxaPt（IV）与环丁烷四甲酸二酐混合，加入N,N-二甲基甲酰胺，混合搅拌反应，得到主链含铂高分子的反应溶液；

担载单药聚合物的制备方法具体为：将二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶加入到主链含铂高分子的反应溶液中，在冰水浴中搅拌，加入mPEG_2k-OH并继续搅拌，过滤，将溶液沉降于冰乙醚中，随后将沉降物用N,N-二甲基甲酰胺溶解后置于透析袋中进行透析，透析后冻干，即得到单药聚合物；

担载双药聚合物的制备具体为：将二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶加入到主链含铂高分子的反应溶液中，在冰水浴中搅拌，接着加入IDO1抑制剂在室温下继续搅拌反应，随后加入mPEG_2k-OH并搅拌，过滤，将溶液沉降于冰乙醚中，将沉降物用N,N-二甲基甲酰胺溶解后置于透析袋中进行透析，透析后冻干，即得到双药聚合物；

S2、将S1得到的载药聚合物纳米粒与海藻酸钠进行共混并搅拌均匀，随后通过微流控电喷至氯化钙溶液中，得到担载单药/双药聚合物纳米粒的分级结构微球。

2.根据权利要求1所述的分级结构微球药物载体的制备方法，其特征在于，

所述S1中，主链含铂高分子合成时，四价奥沙利铂前药OxaPt（IV）与环丁烷四甲酸二酐摩尔比为1:1；四价奥沙利铂前药OxaPt（IV）在N,N-二甲基甲酰胺中的浓度为17.24mg/ml；环丁烷四甲酸二酐在N,N-二甲基甲酰胺中的浓度为8.04mg/ml；

反应温度为80℃，反应时间为3天。

3.根据权利要求1所述的分级结构微球药物载体的制备方法，其特征在于，

所述S1中，制备担载单药聚合物时，四价奥沙利铂前药OxaPt（IV）、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、mPEG_2k-OH的摩尔比为1:2:2:1。

4.根据权利要求1所述的分级结构微球药物载体的制备方法，其特征在于，

所述S1中，制备担载双药聚合物时，四价奥沙利铂前药OxaPt（IV）、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、IDO1抑制剂、mPEG_2k-OH的摩尔比为1:2:2:1:1。

5.根据权利要求1所述的分级结构微球药物载体的制备方法，其特征在于，

所述S1中，自组装制备载药聚合物纳米粒具体为：

将双药聚合物/单药聚合物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，边搅拌边逐滴加入水，使双药聚合物/单药聚合物自组装成纳米粒，随后通过透析除去溶液中多余的小分子溶剂，冻干后得到双药聚合物纳米粒或者单药聚合物纳米粒。

6.根据权利要求1述的分级结构微球药物载体的制备方法，其特征在于，

双药聚合物/单药聚合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，双药聚合物/单药聚合物的浓度为5mg/ml，所滴加的水与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为15:2；

透析时间为2天，透析截留分子量为3500。

7.根据权利要求1所述的分级结构微球药物载体的制备方法，其特征在于，

所述S2中，分级结构微球的制备方法具体为：

S2.1、将双药聚合物纳米粒/单药聚合物纳米粒和海藻酸钠溶于水中， 搅拌均匀，得到预凝胶溶液；

S2.2、将预凝胶溶液注入微流控装置中，通过注射泵及高压电喷将溶液泵出至CaCl₂ 溶液中，得到分级结构微球药物载体。

8.根据权利要求7所述的分级结构微球药物载体的制备方法，其特征在于，

所制备的分级结构微球药物载体为担载单药聚合物纳米粒的微球或担载双药聚合物纳米粒的微球；

所述担载单药聚合物纳米粒的微球直径为145 ± 14 μm，微球内部含有大量单药聚合物纳米粒；所述担载双药聚合物纳米粒的微球直径为144 ± 13 μm，微球内部含有大量双药聚合物纳米粒。