[发明专利]一种醋酸阿比特龙的制备方法

说明书

本发明提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法，具体涉及步骤：有机溶剂中，金属催化剂、配体和还原剂的存在下，3‑位保护的17‑羟基酯雄甾‑5,16‑双烯‑3β‑羟基(酯)与3‑卤代吡啶反应得到醋酸阿比特龙或阿比特龙衍生物，阿比特龙衍生物可经过转化得到醋酸阿比特龙。本发明的方法成本低、收率高且操作简单、适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。

背景技术

前列腺癌(prostate cancer，PCA)是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，仅次于肺癌，是全球男性第二大常见的恶性肿瘤，死亡率排名第六位，大约1/9的男性在其一生中会被诊断为前列腺癌，因此被称之为“男性杀手”。当前，全球前列腺癌发病率呈增加态势，2020年全球约新增150万例，占男性新发肿瘤病例的15％，预计到2022年，全球前列腺癌患病人数将达到1100万人。

醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙，后者是CYP17(17α-羟化酶和C17,20-裂解酶)的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。该产品由美国强生公司研发，首次于2011年4月28日获得美国FDA上市批准，用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗雄激素去势疗法和多西他赛化疗无效患者的去势抵抗性转移性前列腺癌(mCRPC)，之后又于2012年12月10日批准扩大适应症人群，用于去势抵抗性晚期转移性前列腺癌的治疗。

目前制备醋酸阿比特龙的方法主要有两种：

一、WO9509178报道的合成方法：以去氢表雄酮(DHEA)为原料，先在硫酸肼催化下与水合肼成腙，再在四甲基胍(TMG)催化下与碘单质发生碘代反应生成烯基碘化物，然后碘化物在双三苯基膦氯化钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应生成阿比特龙，最后3位羟基乙酰化得到醋酸阿比特龙。

该路线第一步反应时间需要5天，第3步反应时间需要4天，生产周期过长，且总收率仅36.9％，工艺中还需要用到水合肼、碘、四甲基胍等恶臭试剂，环境污染大，因此不适合工业化大生产。

二、WO2006021777报道的合成方法：以醋酸去氢表雄酮为原料，在三乙胺等碱的催化下，与三氟甲磺酸酐反应制备其三氟甲烷磺酰衍生物，再在双三苯基膦氯化钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷偶联，然后出于纯化目的，与甲磺酸成盐得醋酸阿比特龙的甲磺酸盐，得到纯度为96.4％的甲磺酸醋酸阿比特龙的总收率为32.8％。

上述两种方法除总收率低以外，在Suzuki偶联反应中的亲核试剂均使用的是二乙基(3-吡啶基)硼烷，该试剂制备复杂，生产成本高。

CN103864878A公开了两种不使用二乙基(3-吡啶基)硼烷的制备方法，如路线3和路线4所示：

路线3的原料需要使用昂贵的三氟甲磺酸酐，路线4的原料碘代物的制备同样存在路线1中的反应时间长、环境污染等弊端，且路线3和路线4使用的亲核试剂3-吡啶溴化锌(镁)氯化锂需要使用危险性较大的格氏试剂或者丁基锂试剂才能制备，并且稳定性差，需要现做后马上用于偶联反应，生产上操作复杂。

因此本领域仍然需要寻找成本低、收率高且操作简单、适合工业化大生产的制备醋酸阿比特龙的新方法。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种操作简便、安全性高、成本低、收率更高，且适合工业化生产的制备醋酸阿比特龙的新方法。

本发明提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法，所述的方法包括步骤：(i)有机溶剂中，金属催化剂、配体和还原剂的存在下，式II化合物与式III化合物反应得到式I化合物；