[发明专利]一种诱导铁死亡的双核铱配合物的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种双核铱配合物，结构式如式(I)所示：其中，式(I)所示配合物命名为Ir‑pq‑2S。本发明对该双核铱配合物的抗癌活性与机制进行了研究。结果显示，该配合物具有优异的抗肿瘤活性和光动力治疗活性，可以作为一种潜在的诱导癌细胞铁死亡和凋亡的新型治疗药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域。更具体地，涉及一种双核铱配合物的制备方法及其抗肿瘤应用。

背景技术

铁死亡作为近年来发现的一种新兴的细胞死亡形式，它区别于凋亡、自噬和坏死等传统细胞传统死亡方式，主要依赖位于线粒体内的铁依赖性脂质过氧化物的积累来诱导细胞死亡。在细胞形态上，主要表现为细胞线粒体变小，膜密度增高，线粒体嵴减少甚至消失，细胞膜断裂或出泡，但是细胞核形态不受影响。在细胞成分上，主要表现为脂质过氧化物的积累，活性氧增高，铁离子积累。此外，GSH的缺乏使细胞不能清除脂质过氧化物，从而造成铁死亡。铁死亡在本质上是细胞内脂质氧化物的代谢障碍，从而在铁离子的作用下产生异常代谢，产生大量脂质过氧化物，造成细胞内氧化还原失衡，诱发细胞的死亡。与此同时，大量研究表明，铁死亡可以抑制肿瘤细胞增殖，因此铁死亡成为了目前抗肿瘤的研究热点。

铂类药物在癌症的治疗中取得了令人瞩目的成就，但是仍然没能充分解决与顺铂类似的许多缺点，其严重的副作用和耐药性，限制了铂类药物在临床上的适用范围。因此，寻找具有不同作用机理的新型金属抗癌药物，以改良或补充现有铂类药物的性能是当前的研究热点。由于传统的金属抗肿瘤药物大多以双链DNA作为作用靶点，因此很难打破铂类药物的种种限制。

环金属铱配合物具有量子产率高、斯托克斯位移大、发光寿命长、光稳定性好和细胞渗透能力强等优点，在生物成像和生物传感等方面有着广泛的应用。此外，这类环金属铱配合物高效的抗癌活性和新颖机制，可以与DNA或蛋白激酶等靶点作用，从而诱导细胞凋亡，已经引起了大家的广泛关注。目前，可以诱导癌细胞铁死亡的环金属铱配合物极少见到报道。因此，探索环金属铱配合物诱导癌细胞铁死亡机制，以及其更多的功效和作用，对于抗肿瘤的研究具有非常重要的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有抗肿瘤金属药物的缺陷和不足，提供一种可以诱导铁死亡和凋亡的双核铱配合物的制备方法及其抗肿瘤应用。

本发明的目的是提供一种可以诱导铁死亡和凋亡的双核铱配合物。

本发明另一目的是提供上述双核铱配合物的制备方法。

本发明再一目的是提供上述双核铱配合物的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

本发明一种双核铱配合物，结构式如式(I)所示：

其中，式(I)所示化合物分别命名为配合物Ir-pq-2S。

本发明还提供了一种上述双核铱配合物的制备方法，包括如下步骤：

S1.制备配体L，包括如下步骤：

S11.将2,2’-二硫代二苯甲酸、4-羟甲基-4'-甲基-2,2'-联吡啶、缩合剂和催化剂在第一溶剂中反应；

S12.反应后加入第二溶剂洗涤，萃取有机相，干燥浓缩，柱层析，得白色固体，即为配体L。

优选的，所述的第一溶剂为二氯甲烷或者三氯甲烷；所述第二溶剂为水。

优选的，所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或者二环己基碳二亚胺(DCC)或者2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或者O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)。

优选的，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或者三乙胺(Et₃N)。