[发明专利]一种药碳点修饰益生菌制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及碳点修饰益生菌制剂及其制备方法与应用，可有效解决用药稳定性差，生物相容性差的问题，方法是：将模型药加入超纯水中，水热反应，滤纸过滤，离心，透析袋过夜透析，冷冻干燥，得到药碳点；将益生菌加入到药碳点生理盐水溶液中，室温搅拌，离心，再生理盐水洗涤3次，得药碳点修饰益生菌制剂。本发明制备方法简单，制备所得产品理化性质稳定，将药物递送至全身，大大提高治疗效果，保护益生菌在肠道更多的定殖，改善肠道菌群紊乱，实现联合应用，是治疗上述疾病的一大创新，有巨大的社会和经济效益。

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种药碳点修饰益生菌制剂及其制备方法与应用。

背景技术

口服给药是最常用的给药途径,尤其是对慢性疾病,与静脉给药相比,口服给药可以使患者自行给药,降低了卫生保健成本并提高了患者依从性。而在过去的几十年里，天然生物活性有机化合物如白藜芦醇、姜黄素、槲皮素等因在慢性病如胰岛素抵抗，2型糖尿病、肠道炎性疾病（如溃疡性结肠炎）以及心血管疾病的强大预防治疗作用而引起了广泛关注。然而此类脂溶性药物都存在理化性质不稳定、水溶性差、生物半衰期短和生物利用度差的缺点，导致其口服后表现出极低的生物利用度。因此，提高此类药物的的水溶性，促进其吸收并提高其生物利用度，是目前研究的热点和难题。目前的研究主要通过包合技术、微囊技术、脂质体技术来达到上述目的，但制备工艺相对复杂。所以使用一种简单、更绿色、成本效益和生态友好的方法达到上述目的是一个亟待解决的目标。碳点是一种粒径小于10nm的新型碳纳米颗粒，由于合成所涉及的水热过程简单、成本效益高且环境友好，已被广泛研究。而且具有良好的溶解性、生物相容性、稳定性和低细胞毒性。据报道，在体内给药对血液生化和血液学分析没有显著影响，也没有引起主要器官的组织病理学异常。它既可以改善药物水溶性，增加溶解性，又提高其稳定性。

另一方面，越来越多的研究表明，能够保持肠道微生物区系正常动态平衡在人类健康中发挥着核心作用，并可能具有预防和治疗上述疾病的能力。将益生菌输送到胃肠道是一种很有前景的预防和治疗疾病的方法。益生菌进入体内能够大量繁殖迅速补充肠道正常菌群，有效地调节肠道内菌群，抑制有害菌定殖，纠正菌群失衡。但考虑到口服益生菌首先受到胃腔消化液和早期肠腔内环境的威胁，然后才在肠道定植，治疗效果有限。常常对其进行表面修饰，包括化学结合和物理包裹，从而提高生存能力和稳定性。

因此，为了改善上述脂溶性药物的生物利用度并促进益生菌的肠道定植，将碳点联合益生菌用于治疗疾病，构建个性化的既能递送药物又能保护益生菌的递药系统尤为重要，但至今未见有公开报导。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种碳点修饰益生菌制剂及其制备方法与应用，可有效解决用药稳定性差，生物相容性差的问题。

本发明解决的技术方案是，一种药碳点修饰益生菌制剂，包括模型药和益生菌，模型药和按活菌数计的益生菌1×10⁵～1×10¹⁰CFU/g；

所述的模型药为白藜芦醇、姜黄素、槲皮素、白桦脂醇、紫檀芪或维生素E中的一种；

所述的益生菌为大肠杆菌属Nissle 1917、双歧杆菌、乳杆菌或嗜粘蛋白阿克曼菌中的一种；

其制备方法是：

（1）、制备药碳点：将模型药0.5-2.5g加入超纯水8-12mL中，110-130℃水热反应6-24h，用孔径100nm的滤纸过滤，8000-12000rpm离心5-10min，用500-3000Da的透析袋过夜透析8-10h，冷冻干燥，得到药碳点；

（2）、制备药碳点修饰益生菌制剂：将益生菌1g加入到质量浓度40mg/mL的药碳点质量浓度0.9%生理盐水溶液1mL中，室温搅拌6-12小时，5000rpm离心10min，再用质量浓度0.9%生理盐水（NaCl）洗涤3次，每次用量1mL，得药碳点修饰益生菌制剂。

该药碳点修饰益生菌制剂的应用为：