[发明专利]一种4-氟-2-羟甲基苯硼酸和克立硼罗的制备方法

说明书

本发明提供了一种4‑氟‑2‑羟甲基苯硼酸和克立硼罗的制备方法，属于原料药的合成技术领域。本发明先制备4‑氟‑2‑羟甲基苯硼酸，然后利用4‑氟‑2‑羟甲基苯硼酸来制备克立硼罗，这使本发明在芳基硼酸的构建中避免了易燃易爆的丁基锂和价格昂贵、容易残留的钯催化剂的使用；同时采用新的合成路线制备克立硼罗。其中，不含有氰基的((2‑溴‑5‑氟苯基)氧代)三甲基硅烷进行格氏反应，避免了氰基在格氏试剂作用下发生的副反应。因此，本发明提供的克立硼罗的方法合成工艺路线简洁，副产物少，产品质量高，成本低，适合工业化生产。实施例结果表明，本发明制备的克立硼罗纯度为99.0～99.6％，收率为78～81％。

技术领域

本发明属于原料药的合成技术领域，具体涉及一种4-氟-2-羟甲基苯硼酸和克立硼罗的制备方法。

背景技术

克立硼罗(Crisaborole)是由Anacor制药公司研发的一种新型非甾类磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，用于2岁及以上患者的轻至中度过敏性皮炎。该药是美国FDA近15年来批准的首个治疗特应皮炎的新分子实体；不仅疗效确切，还具有良好的长期安全性和耐受性，该药具有广阔的应用前景。

克立硼罗制备过程中，关键的技术难点是芳基硼酸或者芳基硼酸酯的构建。将已公开的技术路线归纳总结后，主要有以下几种方案。

方法I：苯环上的卤素原子在丁基锂作用下，与硼酸酯进行硼基化反应，如中国专利CN101420854A。但是该反应中使用的丁基锂易燃易爆，难以实现大规模工业化生产。其制备过程如下：

方法II：苯环上的卤素原子在格氏试剂的作用下，与硼酸酯进行硼基化反应，如中国专利CN108659024A。虽然该方案使用温和的格氏反应制备硼酸酯，避免了使用丁基锂的问题。但是，格氏试剂性质活泼，反应底物结构中氰基不可避免的会参与格式反应，产生较多副产物，给产品质量带来较大影响，不适合工业化生产。其制备过程如下：

方法III：如北京化工大学硕士学位论文“克立硼罗合成新工艺研究及尼洛替尼的合成研究”报道，该方法使用价格昂贵的钯类催化剂与联硼频那醇酯偶联，进行硼基化反应，导致产品生产成本很高；同时易造成产品重金属钯残留超标，严重影响产品质量，不适合工业化生产。其制备过程如下：

综上所述，目前公开的克立硼罗制备方法中，或副产物多，或成本高昂，产品质量风险高，均不适合工业化大生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种4-氟-2-羟甲基苯硼酸和克立硼罗的制备方法，采用本发明方法制备的克立硼罗副产物少，产品质量高，成本低。

本发明提供了一种4-氟-2-羟甲基苯硼酸的制备方法，包括以下步骤：

将2-溴-5-氟苯甲醛、碱金属硼氢化物、第一醚类溶剂和水混合，进行还原反应，得到2-溴-5-氟苯甲醇；

将所述2-溴-5-氟苯甲醇、三甲基氯硅烷和卤代烃类溶剂混合，在第一碱性条件下进行第一亲核取代反应，得到((2-溴-5-氟苯基)氧代)三甲基硅烷；

将格氏试剂与三异丙基硼混合，进行格氏反应，得到4-氟-2-羟甲基苯硼酸。

优选的，所述2-溴-5-氟苯甲醛与碱金属硼氢化物的摩尔比为1：0.5。

优选的，所述还原反应的温度为-5～0℃，时间为4h。

优选的，所述2-溴-5-氟苯甲醇与三甲基氯硅烷的摩尔比为1：1.5。

优选的，所述第一亲核取代反应的时间为1h。

优选的，所述格氏反应的温度≤5℃，时间为4h。