[发明专利]一种4-氟-2-羟甲基苯硼酸和克立硼罗的制备方法在审
| 申请号： | 202210475981.X | 申请日： | 2022-04-29 |
| 公开（公告）号： | CN114933607A | 公开（公告）日： | 2022-08-23 |
| 发明（设计）人： | 李明丽;肖川;邓长江 | 申请（专利权）人： | 山东诺明康药物研究院有限公司 |
| 主分类号： | C07F5/02 | 分类号： | C07F5/02;A61P17/00;A61P37/08 |
| 代理公司： | 北京方圆嘉禾知识产权代理有限公司 11385 | 代理人： | 朱玲艳 |
| 地址： | 272000 山东省济宁市高*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 甲基 硼酸 克立硼罗 制备 方法 | ||
1.一种4-氟-2-羟甲基苯硼酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2-溴-5-氟苯甲醛、碱金属硼氢化物、第一醚类溶剂和水混合，进行还原反应，得到2-溴-5-氟苯甲醇；
将所述2-溴-5-氟苯甲醇、三甲基氯硅烷和卤代烃类溶剂混合，在第一碱性条件下进行第一亲核取代反应，得到((2-溴-5-氟苯基)氧代)三甲基硅烷；
将格氏试剂与三异丙基硼混合，进行格氏反应，得到4-氟-2-羟甲基苯硼酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-溴-5-氟苯甲醛与碱金属硼氢化物的摩尔比为1：0.5。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为-5～0℃，时间为4h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-溴-5-氟苯甲醇与三甲基氯硅烷的摩尔比为1：1.5。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述第一亲核取代反应的时间为1h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格氏反应的温度≤5℃，时间为4h。
7.一种克立硼罗的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将4-氟-2-羟甲基苯硼酸、对羟基苯腈和酰胺类溶剂混合，在第二碱性条件下进行第二亲核取代反应，得到4-(4-氰基苯氧基)-2-羟甲基)苯基硼酸；
将所述4-(4-氰基苯氧基)-2-羟甲基)苯基硼酸和醇溶剂混合，在酸性条件下进行缩合反应，得到克立硼罗；
所述4-氟-2-羟甲基苯硼酸为权利要求1～6任一项所述制备方法制备得到的4-氟-2-羟甲基苯硼酸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述4-氟-2-羟甲基苯硼酸与对羟基苯腈的摩尔比为1：1。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述第二亲核取代反应的温度为80～90℃，时间为12h。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为30℃，时间为0.5h。
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