[发明专利]一种制备唑吡坦的方法

说明书

本发明涉及一种制备唑吡坦的方法。具体而言，本发明以不饱和酮类化合物和2‑氨基‑5‑甲基吡啶为原料，在催化剂存在下经环合反应一步合成唑吡坦或唑吡坦前体，其中所述唑吡坦前体可进一步通过常规方法得到唑吡坦。本发明所述的工艺，原料易得，步骤短，收率高，生产成本低，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体而言，本发明涉及一种制备唑吡坦的方法。

背景技术

唑吡坦(zolpidem)，是一种非苯二氮类的镇静催眠药物，由法国赛诺菲公司研制，于1988年首次上市，其化学结构如下所示：

临床研究表明，唑吡坦作为咪唑并吡啶类催眠药，可选择性作用于苯二氮结合位点BZ1(ω1)亚型，增加GABA(γ-氨基丁酸)对GABA受体的亲和力，使氯离子通道开放引起细胞膜超级化，进而抑制神经元的放电，从而产生中枢神经抑制作用。该药无明显撤药后反跳及戒断反应，对原发性失眠以及脑卒中、抑郁症、精神分裂等所致失眠均有比较显著的疗效。

目前文献报道的唑吡坦制备方法主要有以下几类。

方法一，α-卤代苯乙酮法，该方法通过α-卤代苯乙酮和2-氨基-5-甲基吡啶的环合构建咪唑并吡啶环，然后在咪唑环上引入乙酰胺类结构得到唑吡坦。涉及此方法的文献如CN102295642、CN109053726、CN113264932、US20070043074等，其反应过程可概述如下：

该方法中合成咪唑并吡啶环类中间体为关键步骤，其中α-卤代苯乙酮一般为通过苯乙酮的溴代反应制备的α-溴代苯乙酮。但是，所用的溴对设备腐蚀性强且总体成本较高。另外，该方法不可避免的产生溴代芳烃类基因毒杂质，给分离纯化和质量研究造成不便，而且对环境不友好。

另外，其中一些制备方法在环合后引入乙酰胺类片段时，需要使用氰化钠、钯/碳氢化还原或水合肼还原，造成产品收率降低、成本增加、引入高毒性杂质等问题。

方法二，环合-卤代-偶联法，文献为CN111057053。该法以2-氨基-5-甲基吡啶和马来酸酐为原料环合构建咪唑并吡啶环，然后将羧酸进行保护后使用卤代试剂在咪唑环上引入卤代基团，随后与对甲基苯硼酸偶联，得到唑吡坦。其反应式如下：

该方法反应步骤虽然减少，但在卤代时易出现卤代芳烃类基因毒杂质，而且偶联时用到价格较贵的镍类催化剂，总体成本相对较高。

方法三，文献Chem.Sci.2013,4,764-769公开了一种使用连续流制备唑吡坦乙酯的方法，包括将苯甲酰基丙烯酸乙酯与2-氨基-5-甲基吡啶环合的步骤。但是，该方法的原料成本较高，且所得唑吡坦乙酯需要进一步碱水解才能获得目的产物，而且，该方法本身有局限性，在将其放大为传统方法时收率很低，产生许多焦油类副产物，不仅导致生产成本显著提高，而且对环境不友好。

综上所述，现有制备方法主要存在制备步骤长、收率低、原料成本高、易引入基因毒杂质、总体生产成本高等问题，因此，非常需要开发一种新的更高效且成本低廉的适合工业化生产的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料易得、步骤短、收率高、生产成本低、易于工业化生产的唑吡坦的合成方法，主要解决了现有方法中唑吡坦合成路线长，收率低，易引入基因毒杂质，工业化生产成本高的技术问题。

本发明提供了一种制备唑吡坦的方法，该方法包括以下步骤：

(1)将化合物B1与2-氨基-5-甲基吡啶在催化剂存在下环合，得到式(I)的化合物，