[发明专利]一种双环内酰胺类化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种双环内酰胺类化合物的制备方法，以式(2)所示的双环内酯或其旋光异构体为起始原料，在酸性氧化铝的存在下，与氨源进行反应制得式(1)所示的双环内酰胺或其旋光异构体，其中，所述氨源为尿素、甲酰胺中的一种或两种。本发明还提供了一种双环氰基吡咯的制备方法。本发明提供的制备方法通过选择合适的氨源和催化剂可以直接完成氨化关环并获得出色的目标产物转化率和收率，显著缩减了制备步骤，工艺简便，反应条件温和且易控，无需昂贵的物料和复杂的设备，成本低，安全性好，生产效率高，非常有利于大规模的工业化生产，

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种双环内酰胺类化合物的制备方法。

背景技术

6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-酮(双环内酰胺1)是一类重要的医药中间体。从双环内酰胺1出发经过双环吡咯3的单胺氧化酶去对称化等步骤制备的手性双环氰基吡咯4可以用于合成氮杂双环甲酯盐酸盐5，其是辉瑞公司开发的新冠肺炎特效药Paxlovid的两种组分之一的奈玛特韦(Nirmatrelvir)的重要原料。

此外，光学纯的双环内酰胺1a，经保护和还原得半胺缩醛6，再通过后续立体选择性氰基取代、官能团转化和去保护基团等步骤，也可不对称合成氮杂双环甲酯盐酸盐5。

中国专利CN 101415677A公开了一种双环内酰胺1的合成路线，(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮经过邻苯二甲酰亚胺钾开环、甲酯化、肼解关环3个步骤获得(1R,5S)双环内酰胺，该合成方法步骤较多，工艺路线较长，总收率不高，工业化生产成本较高，且需要使用危险品水合肼，工艺安全风险也较高。

法国专利FR 2972453B1公开了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的合成路线，(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2-酮经过氯化亚砜甲酯化开环、氨气高温高压关环2个步骤获得(1R,5S)双环内酰胺，该合成方法工艺经济性不足，工业化生产成本较高，且需要进行高温高压反应，工艺安全风险也较高。

中国专利CN 105753768A公开了一种丁内酰胺的合成方法，该合成方法将γ-丁内酯在270度的超高温下与26.5％的氨水反应，反应需在特制耐高压容器中进行，反应压力为52bar，工艺生产的危险性较高。

欧洲专利EP 1201652公开了一种丁内酰胺的合成方法，该合成方法将γ-丁内酯在300度的超高温下与氨气反应，丁内酯转化率仅为20％，丁内酰胺的选择性仅为65％。反应需在特制压力容器中进行，高温高压导致工业生产的危险性较高，若想实现超过90％的收率需在上述反应体系中加入分子筛催化剂。

由此可见，对于双环内酰胺1的制备工艺而言，现有技术主要存在工艺路线较长、制备步骤繁琐、需高温及高压的严苛条件等不足，这些都严重影响了工艺的经济性，不利于规模化生产。

发明内容

为克服现有技术中存在的上述不足，本发明的一个目的是提供一种双环内酰胺类化合物的制备方法，通过选择合适的氨源以及催化剂，能够显著缩短工艺路线并获得良好的目标产物收率，而且反应条件温和、易控，有利于规模化生产。

本发明的另一个目的是提供一种双环氰基吡咯的制备方法。

本发明提供的双环内酰胺类化合物的制备方法以式(2)所示的双环内酯或其旋光异构体为起始原料，在酸性氧化铝的存在下，与氨源进行反应制得式(1)所示的双环内酰胺或其旋光异构体，其中，所述氨源为尿素、甲酰胺中的一种或两种。合成路线如下所示：