[发明专利]一种草酰氯单酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种草酰氯单酯的制备方法，其包括如下步骤：1)以草酸二酯(I)和碳酸氢盐为原料在无水的醇溶剂中水解，生成草酸单酯的盐(II)；2)草酸单酯的盐(II)氯化反应生成草酰氯单酯(III)。本发明选用碳酸氢盐与草酸二酯反应，反应完后，可以通过离心分离草酸单酯的盐，仅仅需要烘干醇溶剂(例如甲醇或者乙醇)即可，相对烘干水份可以节约超过80％的烘干时间和热能。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种草酰氯单酯的制备方法。

背景技术

草酰氯单甲酯/单乙酯是一种用途较广的精细化工中间体，广泛应用于医药和农药领域。其生产工艺，主要分为两类。

路线1：草酰氯与甲醇/乙醇反应

草酰氯与甲醇或乙醇反应，是草酰氯单甲酯/单乙酯的主流合成方法。如EP2940010，CN111978243，CN107417714，CN1891688，CN101638364及CN101638365。

该路线中，使用昂贵的原料草酰氯。草酰氯一般是用草酸与五氯化磷反应制备而来，收率40-60％，会产生大量的含磷酸性废弃物，环保压力巨大。

路线2：草酸单酯钾盐与氯化亚砜反应

Southwick,Philip L.在Journal of the American Chemical Society,1949,71,2532-8上报道了两步法合成草酰氯单甲酯：首先，草酸二甲酯在甲醇中，在醋酸钾作用下，水解成草酸单酯的单钾盐，副产醋酸甲酯。然后单钾盐与氯化亚砜反应，生成草酰氯单甲酯。

OrganicBiomolecular Chemistry,2011，9(8),2702-2714上，也报道了相同的路线，以合成草酰氯单乙酯。

但上述文献报道的草酸单酯的单钾盐制备工艺中，为了反应顺利进行，都会在反应体系中加入一定量的水。在后处理时，为了分离出草酸单酯的单钾盐，要么加入大量有机溶剂，如醋酸乙酯，以析出固体产品，如CN105439883；或者减压蒸出所有溶剂，然后烘干，如WO2005/53609。这两种处理方法，均有一定的缺陷。前者需要消耗较多的有机溶剂，且需要精馏分离副产物甲醇和醋酸甲酯(醋酸甲酯沸点58℃，甲醇沸点65℃，两者沸点接近，所以精馏分离具有较大难度)，工序繁琐。后者虽然不需额外向体系里添加溶剂，但仍然需要精馏分离副产物醋酸甲酯；而且，由于后续氯化反应对体系无水要求较高，含水单钾盐的烘干，会比单纯烘干溶剂的时间要长3-5倍，生产成本和能耗都比较高。

综上所述，尚没有一条经济环保，且操作简便的草酰氯单甲酯/单乙酯的合成工艺。

发明内容

发明目的

为克服上述不足，本发明的目的在于提供一种草酰氯单酯的制备方法。

本发明选用碳酸氢盐与草酸二酯反应，反应完后，可以通过离心分离草酸单酯的盐，仅仅需要烘干醇溶剂(例如甲醇或者乙醇)即可，相对烘干水份可以节约超过80％的烘干时间和热能。反应使用的溶剂甲醇或者乙醇，可以不经特殊处理，直接套用在后续生产过程中。

解决方案

为实现本发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一方面，本发明提供了一种草酰氯单酯的制备方法，其包括如下步骤：

1)以草酸二酯(I)和碳酸氢盐为原料在无水的醇溶剂中水解，生成草酸单酯的盐(II)；

2)草酸单酯的盐(II)氯化反应生成草酰氯单酯(III)；