[发明专利]一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法

说明书

本发明涉及精细化工中间体领域，特别是涉及一种精细化工中间体2,4,5‑三氟苄溴的制备方法，本发明以1,2,4‑三氟苯为原料，经溴甲基化一步反应制备2,4,5‑三氟苄溴，原料廉价易得，成本低，反应步骤少，反应条件温和，易于工业化生产，收率可达90％，纯度可达99.8％，满足药物中间体的使用要求。

技术领域

本发明属于精细化工中间体制备方法的技术领域，具体涉及2,4,5-三氟苄溴的制备方法。

背景技术

2,4,5-三氟苄溴是合成Ensitrelvir(S-217622)的重要中间体。Ensitrelvir是日本盐野义制药公司最新开发的治疗新冠的口服药，是第一个具有口服活性的，非共价的、非肽SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂。根据以428名12岁以上轻症与中度症状感染者为对象实施的临床试验结果显示，在服用3天盐野义口服药之后，在第4天，有80％的人已经检测不出新冠病毒。在服用5天之后的第6天检测，100％的人身上的新冠病毒已经完全消失。

目前市场中的新冠口服药治疗效果对比来看，日本盐野义疗效最好，美国瑞辉在后，美国默东沙较差，当前上市主流为美国辉瑞口服新药。在全球疫情如此严峻之下，日本的盐野义新冠药Ensitrelvir上市预期有望将获得较大的市场空间。作为Ensitrelvir的重要中间体，2,4,5-三氟苄溴的合成开发具有广阔的市场前景。

目前文献报道的关于2,4,5-三氟苄溴的制备方法如下：

专利CN103553900A公开了以2,4,5-三氟苯甲酸为起始原料，先跟氯化亚砜反应制备2,4,5-三氟苯甲酰氯，再用四氢铝锂还原成2,4,5-三氟苄醇，最后跟氢溴酸反应制备2,4,5-三氟苄溴。该路线起始原料2,4,5-三氟苯甲酸价格较高，市场供应量少，而且反应步骤长，反应时间长，综合成本很高，不利于工业化生产。

专利CN112851493A公开了以2,4,5-三氟甲苯进行卤代反应制备2,4,5-三氟苄溴，卤化剂为溴素、NBS、氢溴酸双氧水、二溴海因中的一种，但该文献并未公开上述反应的具体实例，因此其反应条件及产物收率等均未公开。

有鉴于此，本领域亟需一种适合工业化生产的2,4,5-三氟苄溴的制备方法。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法，所述方法工艺简单，步骤少，原料价廉易得，产物收率和纯度较高，原子经济性高，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法，包括以下步骤：

向1,2,4-三氟苯和多聚甲醛中加入溴化剂进行溴甲基化反应，得到2,4,5-三氟苄溴。

根据本申请的一个实施方案，所述溴化剂为溴化钠、溴化钾、溴化锌、溴化氢中的一种或几种的混合物；

优选地，所述溴化剂为溴化钠或溴化钾；更优选地，所述溴化剂为溴化钠。

根据本申请的一个实施方案，所述反应中还加入酸；所述酸选自硫酸、氢溴酸、磷酸、醋酸中的一种或多种；优选地，所述酸为硫酸。

根据本申请的一个实施方案，溴化剂与酸的最优组合为溴化钠和硫酸。

根据本申请的一个实施方案，所述1,2,4-三氟苯、多聚甲醛、溴化剂的摩尔比为1:1～5:1～5，优选1:1～3:1～3，多聚甲醛以单体甲醛的摩尔数计；所述溴化剂与酸的摩尔比为1:1～3，优选1:1.2～1.8。

根据本申请的一个实施方案，所述反应可以在较宽的温度范围内进行，例如0～100℃，优选的反应温度为60～80℃，更优选的反应温度为70～80℃。

根据本申请的一个实施方案，所述反应时间为6-30h，优选的反应时间为15-25h。