[发明专利]一种艾日布林中间体的制备方法及其应用

说明书

本公开涉及一种艾日布林中间体的制备方法及其应用。具体而言，提供了一种制备艾日布林中间体的方法，以及该方法在制备艾日布林或其可药用盐的应用。

技术领域

本公开属于药物化学领域，涉及一种艾日布林中间体的制备方法及其应用。

背景技术

软海绵素B(Halichondrin B)是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，最初从海洋海绵黑色软海绵中分离得到。艾日布林由软海绵素B结构优化得到的第一大环酮类似物，目前甲磺酸艾日布林注射液已经在多个国家上市，用于治疗转移性乳腺癌。

合成艾日布林及其他软海绵素B类似物的方法已有US6214865、US6365759、US6469182、US982060、US8148554、US9303039、EP3187500、CN106946906和US9695188等专利文献报道；同时，期刊文献Organic Letters(2015),17(12),3158-3161和Organic ProcessResearchDevelopment(2016),20(1),100-104也分别报道了制备艾日布林的新方法。这些文献为合成艾日布林及其软海绵素B提供了可选的方案，而在实际生产中，很多工艺会受制于生产设备、反应体系中催化剂是否先行活化等条件。例如EP3187500公开了一种需要在均质反应器(homogenizer)中方能实现ER-804030至ER413207的方法，同时需要控制反应体系中锰粉的颗粒，这在一定程度上制约了工艺的适用场景，且无形增加工艺操作难度，

发明内容

本公开(The disclosure)提供了一种制备式E-26化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：式E-25化合物在金属催化剂、氯化锂和配体条件下反应以形成式E-26化合物，

其中，R¹选自氢或磺酰基(如甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基和甲磺酰基)；R²、R³和R⁴各自独立地选自甲硅烷基(如三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))；R⁵和R⁶各自独立地选自甲硅烷基(如三甲基硅烷基(TMS)、三乙基甲硅基(TES)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)或三苯基甲硅烷基(TPS))。

在一些实施方案中，式E-25化合物中R¹选自氢。在一些实施方案中，式E-25化合物中R¹选自甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲磺酰基或甲磺酰基。在一些实施方案中，式E-25化合物中R¹选自甲苯磺酰基或苯磺酰基。在一些实施方案中，式E-25化合物中R¹选自苯磺酰基。

在一些实施方案中，式E-25化合物中R²、R³和R⁴各自独立地选自三甲基硅烷基、三乙基甲硅基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基。在一些实施方案中，式E-25化合物中R²、R³和R⁴各自独立地选自叔丁基二甲基硅烷基。

在一些实施方案中，式E-25化合物中R⁵和R⁶各自独立选自三甲基硅烷基、三乙基甲硅基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基。在一些实施方案中，式E-25化合物中R⁵和R⁶选自叔丁基二甲基硅烷基。