[发明专利]一种含苯环类化合物的盐、其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种含苯环类化合物的盐、其制备方法及应用，具体公开了化合物4及其制备方法。化合物4溶解度高，药代性质较佳。化合物4的制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中，将化合物3和葡甲胺进行如下所示的成盐反应，得到化合物4。该制备方法收率较高、操作简便、适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种含苯环类化合物的盐、其制备方法及应用。

背景技术

(E)-4-((2-(3,5-二氯亚苄基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)甲基)苯甲酸(化合物3)是一种口服给药的自分泌运动因子(ATX)抑制剂，通过抑制ATX来减少溶血磷脂酸(LPA)的合成，下调G蛋白偶联受体(GPCR)LPAR1-6的信号，达到治疗肿瘤转移，纤维化，瘙痒，多发性硬化，炎症等疾病的目的。

专利CN111183130A报道了单体化合物3的主要合成路线，具体如下：

该合成路线，规模较小，反应收率较低，且未报道化合物3的成盐方法，不利于工艺放大生产。

发明内容

为克服现有技术中合成化合物3规模较小，反应收率较低的问题，本发明提供了一种含苯环类化合物的盐、其制备方法及应用，该制备方法收率较高、操作简便、适用于工业化生产。

本发明提供了化合物4，

本发明还提供了一种化合物4的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将化合物3和葡甲胺进行如下所示的成盐反应，得到化合物4；

所述成盐反应中，所述有机溶剂可为醚类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂。所述混合溶剂中醚类溶剂和醇类溶剂的体积比可为1:1～1:5，例如1:1。所述醚类溶剂可为乙醚，四氢呋喃或1，4-二氧六环，例如四氢呋喃。所述醇类溶剂可为甲醇，乙醇或叔丁醇，例如甲醇。

所述成盐反应中，所述有机溶剂的用量可为本领域进行此类成盐反应的常规用量。所述有机溶剂与所述化合物3的体积质量比优选为100mL/g～200mL/g，例如150mL/g。

所述成盐反应中，所述葡甲胺的用量可为本领域进行此类成盐反应的常规用量。所述葡甲胺与所述化合物3的摩尔比优选为1:1～1:5，例如1:1。

所述成盐反应的温度可为本领域进行此类成盐反应的常规温度，优选为50～60℃。

所述成盐反应较佳地包括如下步骤：向所述化合物3和所述有机溶剂形成的溶液中加入葡甲胺，进行所述的成盐反应即可。所述加入时的温度优选为将所述溶液的温度保持在20～30℃。

所述成盐反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测。所述反应时间优选为4～6小时。

所述成盐反应还可进一步包括后处理，所述后处理可包括如下步骤：所述成盐反应结束后，将反应液温度降至20～30℃，搅拌，过滤，过滤得到的滤饼用醇类溶剂(例如甲醇)淋洗，干燥，得到化合物4。所述搅拌的时间优选为0.5～1小时。

在本发明的某一方案中，所述成盐反应中，所述有机溶剂为四氢呋喃和甲醇体积比为1:1的混合溶剂；所述有机溶剂与所述化合物3的体积质量比为150mL/g；所述葡甲胺与所述化合物3的摩尔比为1:1；所述成盐反应的温度为50～60℃；所述成盐反应包括如下步骤，向所述化合物3和所述有机溶剂形成的溶液中加入葡甲胺，进行所述的成盐反应，所述加入的温度为将所述溶液的温度保持在20～30℃；所述成盐反应进一步包括后处理，所述后处理包括如下步骤，所述成盐反应结束后，将反应液温度降至20～30℃，搅拌，过滤，过滤得到的滤饼用醇类溶剂淋洗，干燥，得到化合物4。