[发明专利]一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺

说明书

本发明提出一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺，其以式2所示化合物为起始物料，经N‑烷基化，羰基化、胺保护、肟化、环合、脱保护及成盐等共6步反应合成得到目标产物。相对于现有技术，本发明所述的合成路线和制备工艺，具有步骤短，条件温和，易操作的优势，其缩短了反应历程，降低单批次的生产周期和生产成本，可适用于工业化大生产的操作性。本发明所述的合成路线及制备工艺为全新的、未见文献报道。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺。

背景技术

Umbralisib(别名：乌帕利斯，研发代号RP5264或TGR-1202)是一种口服的、P13Kδ和CK1-ε双重靶向抑制药，由瑞士从事抗肿瘤药物临床前开发的Rhizen(理森)制药公司首先研制，2012年8月16日该公司与专注于开发治疗B细胞相关疾病创新疗法的美国TGtherapeutics公司签署全球授权协议，授予TG公司独家开发乌帕利斯用于治疗血液恶性肿瘤，开展临床试验研究，争取获得药政当局上市许可，并实现商业化。2021年2月5日FDA加速批准乌帕利斯对甲苯磺酸盐(umbralisib tosylate)上市，商品名其是首个获批上市的每日口服一次的P13Kδ/CK1-ε双重靶向抑制药，作为既往接受过至少1种包含抗CD20单克隆抗体治疗的复发或难治性MZL成人患者和既往接受过≥3次全身治疗的复发或难治性FL成人患者治疗用药。

乌帕利斯的活性药物成分是乌帕利斯对甲苯磺酸盐，分子式C₃₈H₃₂F₃N₅O₆S，分子量743.75g/mol，其化学结构如式1所示化合物：

式1。

乌帕利斯的原研企业理森制药在专利CN201080060611.5中，设计了两种合成路线：

路线一：以3-氟苯乙酸为起始物料，经氯代、烷基化、脱甲基化、环缩合、溴代、斯文氧化、不对称还原、手性翻转后得到关键中间体a；以4-溴-2-氟苯酚为起始物料，经醚化，Miyaura硼化和Suzuki偶联，得到关键中间体b；关键中间体a与关键中间体b进行N-烷基化反应，得到目标产物1的游离碱，再成对甲苯磺酸盐，得到目标产物式1所示化合物。

路线二：以1-(5-氟基-2-羟苯基)-2-(3-氟苯基)乙基-1-酮为起始物料，经环缩合、脱羟基保护得到关键中间体a；以4-溴-2-氟苯酚为起始物料，经醚化，Miyaura硼化和Suzuki偶联，得到关键中间体b；关键中间体a与关键中间体b进行N-烷基化反应，得到目标产物1的游离碱，再成对甲苯磺酸盐，得到目标产物式1所示化合物。

上述两条路线，其反应过程中使用了高危化学物质三苯基膦；也使用了高危和剧毒物质草酰氯；使用了价格昂贵的试剂钯试剂；反应过程中出现深冷反应；反应后处理中经常使用柱层析手段来纯化反应产物。这些操作，都导致原研企业公开的合成路线进行产业化转变的难度较大，也会导致该路线产业化后，存在严重的环保和安全风险，从而导致生产该产品的各种成本倍增。

因此，目前针对式1所示化合物的制备工艺仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种新的乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺。相对于现有技术，本发明的发明人创新性地使用新起始物料为本合成工艺路线的起点，整个合成路线规避了有毒有害试剂的使用，降低危险工艺及危险试剂对人员的伤害及对环境的污染，降低发生安全事故的可能性；采用效率高及操作简单的纯化手段，降低生产时间和提高反应产物的收率，目标产物HPLC纯度可达到99.4％以上；且相对于现有技术，本发明所述的合成路线和制备工艺，具有步骤短，条件温和，易操作的优势，其缩短了反应历程，降低单批次的生产周期和生产成本，可适用于工业化大生产的操作性。