[发明专利]一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺

权利要求书

1.一种式1所示化合物乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺，其特征在于，包括：

(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；

(2)使式4所示化合物和式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；

(3)使式6所示化合物和邻苯二甲酸酐接触，以便获得式7所示化合物；

(4)使式7所示化合物和盐酸羟胺接触，以便获得式8所示化合物；

(5)使式8所示化合物和甲磺酰氯接触，以便获得式9所示化合物；

(6)使式9所示化合物先后和水合肼、对甲苯磺酸接触，以便获得式1所示化合物乌帕利斯对甲苯磺酸盐，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：向反应容器中加入溶剂A，搅拌下加入式2所示化合物、式3所示化合物和碱，加完后，将反应体系升温至90～120℃，保温反应9～14h，反应结束后，降温至室温，向反应体系中缓慢加入水，继续搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯进行重结晶纯化，减压干燥得到式4所示化合物；

任选地，在步骤(1)中，所述溶剂A为选自DMF、DMAC、或DMSO的至少一种；

任选地，在步骤(1)中，所述碱为选自碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钠、或氢氧化钠的至少一种。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所示式2所示化合物、式3所示化合物、碱的摩尔比为1:(1.2～1.7):(1.5～2.5)，优选式2所示化合物、式3所示化合物、碱的摩尔比为1:1.5:2.0；

任选地，在步骤(1)中，式2所示化合物与溶剂A的质量体积比为1:(8～15)(W/V)，优选式2所示化合物与溶剂A的质量体积比为1:10；

任选地，在步骤(1)中，优选式2所示化合物、式3所示化合物、碱的接触搅拌的反应温度为100℃，反应时间为10小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：向反应容器中加入干燥的溶剂B，搅拌下加入镁，加热至回流状态，向反应体系中加入式5所示化合物和溶剂B的混合液，保持回流3h后，滴加式4所示化合物和溶剂B的混合液，并继续回流反应6～9h，再向反应体系中加入盐酸溶液，并保持73℃～77℃下搅拌反应8～12h，反应体系降温至室温，分液，水洗有机相，有机相减压浓缩至干，二氯甲烷重结晶，减压干燥得到式6所示化合物；

任选地，在步骤(2)中，所述溶剂B为选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或乙二醇二甲醚的至少一种。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式4所示化合物与式5所示化合物、镁的摩尔比为1:(0.95～1.1):1.2，优选式4所示化合物与式5所示化合物、镁的摩尔比为1:1:1.2。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括如下步骤：向反应瓶中加入溶剂C，搅拌下加入式6所示化合物、氨基保护剂和碱，升温至回流搅拌反应6～10h，反应结束后，降温至室温，加入水，搅拌析晶1h，过滤，干燥，所得滤饼为式7所示化合物；

任选地，在步骤(3)中，所述溶剂C为选自乙腈、乙醇或四氢呋喃的至少一种；

任选地，在步骤(3)中，式6所示化合物、氨基保护剂、碱的摩尔比为1:(1.0～1.5):(1.0～1.5)，优选式6所示化合物、氨基保护剂、碱的摩尔比为1:1.2:1.2；

任选地，在步骤(3)中，所述氨基保护剂为选自邻苯二甲酸酐。

任选地，在步骤(3)中，所述碱为选自三乙胺、DIPEA、或吡啶的至少一种。