[发明专利]一种多重改性透明质酸衍生物及其应用

说明书

本发明公开了一种多重改性透明质酸衍生物及其应用，本发明的多重改性透明质酸衍生物由于同时具有氨基和巯基，可以灵活高效地用于透明质酸‑药物偶合物的制备，可同时通过巯基及氨基实现多种药物与透明质酸的偶合，同时亦可与巯基反应活性的交联剂和/或氨基反应活性的交联剂制备(双重)交联水凝胶。本发明的多重改性透明质酸衍生物在靶向抗肿瘤治疗等医药用途中具有积极的前景。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种多重改性透明质酸衍生物及其应用。

背景技术

透明质酸(Hyaluronic Acid，简称HA)，又名“玻璃酸”，是一种由葡萄糖醛酸(GlcA) 和N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)为双糖单元通过β-1,4和β-1,3糖苷键交替连接而成的一种直链线性阴离子非磺化粘多糖，广泛分布于动物和人体的细胞外基质中，在皮肤、肺和肠中含量较高，同时也存在于滑液、脐带和血液中，是构成细胞外基质和胞间质的主要成分, 在维持细胞外基质结构及调节细胞内活动方面都起着重要的作用。透明质酸因其独特的理化性质和生物学功能，被广泛应用于临床医学、高级化妆品、美容整形和保健食品等领域。

透明质酸不仅具有良好的生物相容性、可降解性、高黏弹性及非免疫原性等物理化学和生物学性质,它还可以与肿瘤细胞表面过量表达的受体(CD44，RHAMM等)相结合,增强了与肿瘤细胞结合及内化透明质酸的能力,对肿瘤血管的生成、肿瘤转移性及侵袭性等具有重要的调节作用(Misra等，FEBS J，2011，278：1429-1443)。因此,借助透明质酸具有的肿瘤靶向性,以其为载体材料构建肿瘤靶向药物传递系统,可以将抗癌药物靶向传递到肿瘤细胞内, 从而更好地杀死肿瘤细胞，因此透明质酸作为抗癌药物传递载体应用于肿瘤治疗领域,已持续成为肿瘤靶向给药系统研究的热点之一(Oh等，邱等，J Control Release，2010，141(1): 2-12；药学学报2013，48(9)：1376-1382)。

透明质酸-药物偶联物是将小分子抗肿瘤药物通过共价键与透明质酸结合,制备得到的前药。这些共价键在血液中不易裂解,但是到达靶点后通过水解或酶解作用断裂,释放出药物。透明质酸-药物偶联物能够提高药物的溶解性,改变体内药物分布和半衰期,通过增强渗透滞留效应增加在肿瘤组织蓄积,更好地发挥药效。

透明质酸的侧链上有羧基、羟基两种官能团可供进行偶联反应,但对于羟基，通常需要在强碱性环境才能具有一定的亲核反应活性，不仅反应条件苛刻，且该强碱性还会导致透明质酸发生显著的主链水解而断裂；对于羧基，通常需要在碳化二亚胺活化后才能与特定的基团(如氨基)进行偶联反应，反应局限性大；综合来说，羧基和羟基这两种官能团由于反应效率低、反应条件苛刻等原因，制约了透明质酸-药物偶联物的研究开发。

因此，提高透明质酸与药物的偶联反应活性是一个需要解决的问题。对透明质酸钠进行改性，引入具有更高反应活性的官能团，可有效提高透明质酸与药物的偶联反应效率。具有多种高反应活性官能团的多重改性透明质酸衍生物，可与多种药物进行特异性的偶联反应，尤其具有优势。此外，该等具有多种高反应活性官能团的多重改性透明质酸衍生物，在透明质酸交联水凝胶的制备方面亦具有优势。然而，目前同时具有氨基、巯基等多种高反应活性官能团的多重改性透明质酸衍生物尚未见报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种多重改性透明质酸衍生物，其同时具备含氨基和巯基的侧链，反应活性高，既能够同时与多种小分子抗肿瘤药物偶联，又能够根据需要与特定的小分子抗肿瘤药物偶联，可作为多种抗肿瘤药物的载体；同时，该衍生物也可以更好地应用于制备透明质酸交联水凝胶。