[发明专利]吲唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种式(1)的化合物，和/或其药学上可接受的盐，和/或其外消旋混合物、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体、非对映异构体和互变异构体。本发明还公开了含有式(1)的化合物的药物组合物，以及式(1)的化合物和/或其药学上可接受的盐、和/或其外消旋混合物、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体、非对映异构体和互变异构体，和/或，所述的药物组合物，在制备PI3激酶抑制剂、用于治疗对抑制PI3K有响应的疾病的药剂中的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吲唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

一直以来，恶性肿瘤严重威胁着人类健康，特别是B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等。早期的治疗手段主要是通过传统的细胞毒药物来缓解患者的症状随着生物学家们对肿瘤形成机制的深入研究，肿瘤细胞内各种生理过程如信号通路的转导、细胞周期的调控、细胞调亡、血管生成等逐渐被人们所认识。其中PI3K/Akt信号传导通路是哺乳动物中重要的信号通路，其信号传导的异常激活被认为与肿瘤的发生和发展密切相关。

在PI3K/Akt信号通路中，PI3K是重要的节点蛋白，它是一类脂激酶，具有丝氨酸/苏氨酸(ser/Thr)激酶活性和磷脂酰肌醇激酶的活性，其功能主要是磷酸化磷脂酰肌醇的3′羟基。PI3Ks主要通过两种方式激活，一种是通过RTKs或GPCRs激活，另一种方式是通过催化亚基p110与Ras结合促使PI3K活化。被激活的PI3Ks磷酸化PIP2形成PIP3，PIP3作为第二信使，募集和激活蛋白激酶PDK1和Akt，从而激活下游效应器，调控细胞的增殖、分化、存活和迁移。有研究报道，PI3Kα抑制剂可以降低其他亚型抑制剂带来的血小板降低、贫血、转氨酶增高等副作用(BranaSiu,BMC Medicine,Clinical development ofphosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for cancer treatment,2012,10-161)。

公开号为CN 110156785 A的专利说明书公开了一种吲唑类化合物，以吲唑作为结构母核，设计并合成了一系列小分子PI3Kδ抑制剂，并对该类化合物进行了PI3Kδ激酶抑制活性测试和MV-4-11细胞活性测试，表现出良好的激酶亚型选择性，并且对肿瘤细胞株表现出了更好的体外增殖抑制活性。

PI3Kδ作为PI3Ks家族中的重要一员，特异性存在于造血细胞和免疫细胞中，在B细胞表面受体信号转导中发挥着重要作用，调控B细胞的增殖、分化与存活。PI3Kδ被认为是治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的重要靶点。目前已有三个PI3Kδ被FDA批准上市，分别是2014年Gliade公司上市的用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)以及和利妥昔单抗联用治疗慢性淋巴细胞白血病的Idelalisib、2017年Bayer公司上市的用于治疗至少2种系统性疗法治疗后病情复发的滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者的静脉注射类药物Copanlisib以及2018年Intellikine公司上市的首个单药疗法治疗复发性、难治性慢性淋巴白血病、小淋巴细胞淋巴瘤患者及双重耐药的滤泡性淋巴瘤患者的口服药物Duvelisib。尽管上市药物对治疗B细胞恶性肿瘤有显著地治疗效果，但也具有一些严重的临床副作用和药物相互作用。因此急需开发一种新型更安全的PI3Kδ选择性抑制剂。目前认为，提高药物对于PI3Kδ亚型的选择性可以改善其安全性，为此我们合成了一系列PI3Kδ抑制剂，其中大部分化合物对于PI3K其他亚型都表现出了优异的选择性，并且部分化合物在人的正常淋巴细胞CAM191中表现出了比Idelalisib更好的安全性。

发明内容

本发明提供了一种与现有技术完全不同的，吲唑类化合物、其制备方法、药物组合物和用途。本发明的吲唑类化合物是一种选择性的PI3Kδ抑制剂，可用于制备治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病或心脑血管疾病的药物。

本发明提供了式(1)的化合物