[发明专利]一种制备4-(2-甲氧基)乙基苯酚的方法

说明书

本发明公开了一种制备高纯度4‑(2‑甲氧基)乙基苯酚的方法，包括以下步骤：(1)以烷硅基保护的对氯苯酚为原料，在溶剂中与镁反应生成格氏试剂，然后与环氧乙烷反应，制备烷硅基保护的对羟乙基苯酚，再与甲基化试剂反应，经减压精馏得烷硅基保护的对甲氧乙基苯酚。(2)将烷硅基保护的甲氧乙基苯酚在酸作用下进行水解脱保护，经减压精馏得高纯度4‑(2‑甲氧基)乙基苯酚。本发明的优点在于：以烷硅基保护的对氯苯酚为原料，原料易得，操作简单，脱保护反应选择性高，目标产物4‑(2‑甲氧基)乙基苯酚纯度高，适合工业化生产，能够满足高端市场的需求。

技术领域

本发明属于医药化工中间体制备技术领域，涉及一种制备高纯度4-(2-甲氧基)乙基苯酚的方法。

背景技术

4-(2-甲氧基)乙基苯酚是合成药物美托洛尔的关键中间体。美托洛尔用于治疗各型高血压及心绞痛，静脉注射对心律失常、特别是室上性心律失常也有效。

4-(2-甲氧基)乙基苯酚早期通过硝化、还原、重氮化、水解的方法合成，该法存在收率低、三废多、产品质量差等缺点，代表性路线如下：

CN1800128公开了一种以对氯苯酚或对溴苯酚为起始原料的合成路线，该路线首先用甲基、苄基或叔丁基对酚羟基实施保护，然后与镁进行格氏反应，格氏试剂与环氧乙烷反应得到酚羟基保护的对羟基苯乙醇，再与硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或原甲酸三甲酯进行醚化反应，最后脱保护得到4-(2-甲氧基)乙基苯酚。路线如下：

X＝氯或溴；R＝甲基、苄基或叔丁基。

该路线使用甲基、苄基或叔丁基对酚羟基保护后进行后续反应，最后脱保护，由于脱除的保护基以醚的形式存在，且目标产物4-(2-甲氧基)乙基苯酚本身也存在醚键，因此脱保护的选择性不高，且生成的杂质难以通过一般的手段进行分离，限制了目标产物纯度的提高。

CN109651094公开了一种以对氯苯酚为原料，经叔丁基保护、格氏反应、氯代、甲氧基化等步骤合成4-(2-甲氧基)乙基苯酚的方法，该法得到羟乙基中间体后经氯代后再进行甲氧基化，反应步骤长，收率低。合成路线如下：

此外，文献报道的其他制备4-(2-甲氧基)乙基苯酚的方法也都有原料不易得、收率低、污染大、成本高、产品纯度低等缺点，不适合大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种制备高纯度4-(2-甲氧基)乙基苯酚的方法。

制备高纯度4-(2-甲氧基)乙基苯酚的方法包括以下步骤：

1)以烷硅基保护的对氯苯酚为原料，在溶剂中与镁反应生成格氏试剂，然后与环氧乙烷反应，制备烷硅基保护的对羟乙基苯酚，再与甲基化试剂反应，经减压精馏得烷硅基保护的对甲氧乙基苯酚；

2)将烷硅基保护的对甲氧乙基苯酚在酸作用下进行水解脱保护，经减压精馏得高纯度4-(2-甲氧基)乙基苯酚。

反应方程式如下：

式中，R₁＝甲基或乙基；R₂＝甲基或乙基；R₃＝甲基、乙基或叔丁基。

上述步骤1)中，烷硅基保护的对氯苯酚、镁、环氧乙烷、甲基化试剂的摩尔比为1：1～2：1～3：1～2，优选1：1.1～1.5：1.1～2：1.2～1.6。

上述步骤1)中，制备格氏试剂的溶剂为甲苯或甲苯与THF的混合溶剂。

上述步骤1)中，甲基化试剂是硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。