[发明专利]帕罗韦德或波普瑞韦的中间体、制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸甲酯的制备方法，其包含以下关键步骤：以化合物III为原料，采用钴催化的Simmons‑Smith反应，经不对称环丙烷化，得到化合物IV；其反应式如下：本发明克服了现有技术中用于合成(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸甲酯的方法存在反应速度慢、反应步骤长、总收率低和三废较多的缺陷，本发明在实现过程中未使用高活性、高能量的危险试剂以及难以回收和不便于重复利用的有机溶剂，同时还具有反应条件温和，后处理简单，生产周期短等优点。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及帕罗韦德或波普瑞韦的中间体、制备方法和应用，进一步涉及(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯及其中间体的制备方法和应用。

背景技术

(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯是制备帕罗韦德和波普瑞韦的一种关键中间体。目前公开的一部分专利已经公开了(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯一些制备方法。

专利WO2007075790报道(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，由卡龙酸酐为起始原料，经胺酯交换、脱水、酰亚胺还原、氧化、氰基加成、氰基酯解与胺盐酸盐游离、拆分和对应异构体回收等步骤制得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，存在步骤长、总收率低和三废较多等突出问题。

文献Tetrahedron 2017,73(30),4285-4294报道以顺式二氯菊酸为起始原料，经拆分、酰氯化、酰氯胺解、酰胺环化、酰胺还原与烯烃硼氢化氧化、上保护基、醇氧化、差向异构化、酯化和脱保护等步骤制得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，存在起始原料供应量小、使用硼烷和过氧化氢等危险试剂。

文献J.Org.Chem.1999,64,547-555和专利CN201110015191.6报道(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的不对称制备方法，合成路线的起始原料由L-焦谷氨酸经多步转化而来，然后使用有机锡和双氧水处理制得关键中间体不饱和内酰胺，经膦叶立德环丙烷化，再还原内酰胺、氢化脱苄、上保护基、醇氧化和酯化等步骤制得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，该路线采用了PHSeCl、H₂O₂、BuLi、LiAlH₄、Pd/C和TMSCHN₂等试剂，反应条件过于苛刻、三废量大和环境污染严重。

专利WO 2021250648中选用操作更简便、条件温和以及环境污染更小的方式进行不对称环丙烷化，但关键步骤反应速度太慢，需要5天，生产周期太长不利于工业化生产。

发明内容

本发明是为了克服现有技术中用于合成(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的方法存在反应速度慢、反应步骤长、总收率低和三废较多的缺陷，提供了一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯及其中间体的制备方法和应用以克服上述缺陷。

为实现上述发明目的，本发明通过以下技术方案实现：

本发明的第一个目的在于，提供了(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，其包含以下关键步骤：