[发明专利]一种氯氮平中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种氯氮平中间体的制备方法，属于化合物制备技术领域，该制备方法包括还原反应，缩合反应，环合反应；所述还原反应，将2,5‑二氯硝基苯，催化剂六水合三氯化铁，溶剂无水乙醇混合后，搅拌升温回流，滴加水合肼溶液，滴完后继续升温回流，过滤；所述缩合反应，将2,5‑二氯苯胺与无水乙醇混合后，室温条件下滴加Boc酸酐，滴完后升温反应后降温；所述环合反应，将2,5‑二氯‑Boc‑苯胺，苯胺，催化剂氯化亚铜，有机溶剂混合后，升温反应后降温，抽滤；本发明的制备方法利用Boc保护基结构特点通过一步反应实现乌尔曼缩合与傅克酰基化，缩短了合成路线，还能够降低成本，提高收率和纯度，改善产品质量。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，尤其是涉及一种氯氮平中间体的制备方法。

背景技术

8-氯-5 ,10-二氢-11H-二苯并[b ,e][1 ,4]-二氮-11-酮是合成氯氮平的关键中间体，其结构式如下：

目前对氯氮平的研究不多，根据文献报道的有关资料(中国医药工业杂志，2013 ,44(10))，传统的生产工艺是用2,5-二氯硝基苯为原料，合成路线如下:

环合物是制备氯氮平的关键中间体，文献中环合物的制备是通过上述路线实现的，目前在工业生产中由中间体Ⅰ制备中间体Ⅱ过程中会出现以下杂质：

杂质1是还原硝基过程中，由于右边苯环的供电子效应导致苯环上的氯在还原过程中更容易被还原；杂质2是由于高温条件下导致苯环上脱羧杂质的产生；另外在2,5-二氯硝基苯与邻氨基苯甲酸偶联过程中由于温度过高会导致邻氨基苯甲酸的脱羧杂质产生。这样导致中间体处理和纯化的难度增大，纯化过程导致收率降低、成本升高而且给终产物的纯度带来影响。

在已报到的氯氮平中间体环合物的制备方法中，专利CN106220576B是以N-( 2-卤代-5-氯苯基)氨基甲酸和苯胺为起始原料，苯胺为溶剂，在催化剂和碱作用下，反应得到8-氯-5，10-二氢-11H-二苯并[ b ,e ][ 1 ,4 ]-二氮䓬-11-酮，该技术缺陷在于原料N-( 2-卤代-5-氯苯基)氨基甲酸价格昂贵，使成本大大增加，另外原料N-( 2-卤代-5-氯苯基)氨基甲酸在高温下不稳定会分解。

专利CN106279048B以1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮为起始原料，在酸性催化剂作用下，发生重排反应得到8-氯-5，10-二氢-11H-二苯并[ b ,e][1 ,4]-二氮䓬-11-酮，该技术缺陷在于原料1 ,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮不易得且价格昂贵，使成本大大增加，不适合工业化生产。

中国医药工业杂志，2013 ,44(10)是以2 ,5-二氯硝基苯与邻氨基苯甲酸在无水碳酸钾作用下进行缩合反应得到2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸，然后经还原、环合反应得到8-氯-5，10-二氢-11H-二苯并[ b ,e ][ 1 ,4 ]-二氮䓬-11-酮（环合物）。该技术缺陷在于反应原料邻氨基苯甲酸价格昂贵且在缩合中容易脱羧生成苯胺；该技术经缩合、环合两步反应，中间体需要纯化步骤繁琐。

许多研究工作者先后对此化合物的合成路线进行了改进，然而仍存在以下问题：原料不易得价格昂贵、步骤多操作复杂、生产过程中产生杂质多产品质量差、步骤长导致总收率低。

发明内容

本发明提供一种氯氮平中间体的制备方法，以廉价易得的2,5-二氯硝基苯、Boc酸酐、苯胺为原料，利用Boc保护基结构特点通过一步反应实现乌尔曼缩合与傅克酰基化，从而达到氯氮平关键中间体环合物中七元环的构筑，缩短了合成路线，氯化亚铜既起到催化C-N键构筑的作用，又起到路易斯酸催化苯环傅克酰基化的作用，还能够降低成本，提高收率和纯度，改善产品质量。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种氯氮平中间体的制备方法，反应过程如下：