[发明专利]一种孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法

说明书

本发明涉及医药领域，特别是涉及制药技术领域，更为具体地说是涉及一种孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，仅需要两步就可以实现以1,1‑环丙烷二甲醇为原料制备1‑羟甲基环丙基乙腈，极大地简化了制备工艺步骤，对于工业化推广具有重要意义。同时，在本发明公开的合成路线中，目标产物收率高、纯度高，不需要复杂的后处理工艺，适合于大规模的工业化生产。最后，本发明的反应条件简单易实现，合成成本低。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及制药技术领域，更为具体地说是涉及一种孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠，是一种平喘抗炎和抗过敏药，用于哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。其化学名称是1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，结构式如下：

根据其结构式可以看到，侧链部分的1-(巯基甲基)环丙基乙酸或其衍生物是合成孟鲁司特钠的关键中间体。目前通过1-羟甲基环丙基乙腈合成1-(巯基甲基)环丙基乙酸是较为成熟的技术，因此，1-羟甲基环丙基乙腈作为关键中间体，其合成对于1-(巯基甲基)环丙基乙酸制备以及孟鲁司特钠的工业化合成都具有重要影响。

如何提高1-羟甲基环丙基乙腈合成收率，降低合成成本是本领域的技术人员的研究热点。譬如US7271268报道了一种制备1-羟甲基环丙基乙腈的方法：以1,1-环丙基二甲醇为原料，经过HBr/HOAc酯化，再经过两步转化，制备1-羟甲基环丙基乙腈，具体路线如下所示：

在该反应中，由于酯化反应产物为混合物，需要进一步通过精馏方式将产物分离，不仅增加了合成工艺复杂度，而且也使得大量反应原料二醇损失，增加了合成成本。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是在以1,1-环丙烷二甲醇为原料制备1-羟甲基环丙基乙腈的过程中，如何提高目标产物的收率，降低由于副产物造成的原料损失，同时简化合成流程，降低混合物产物分离造成的成本损耗。

为了解决上述技术问题本发明公开了一种孟鲁司特钠侧链中间体的制备方法，该方法是以1,1-环丙烷二甲醇(化合物3)为原料，两步法制备1-羟甲基环丙基乙腈(化合物1)的方法，制备路线如下：

第一步：

第二步：

其中，R为SO₂、CMe₂或CO。

进一步优选地，化合物2与氰化试剂的投料摩尔比为1:(0.5～1.8)，其中优选为1:1.2。需要说明的是，投料摩尔比包括但不局限于1:0.5、1:0.6、1:0.8、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:1.6、1:1.8。

进一步优选地，化合物2与氰化试剂在乙醇和四丁基溴化铵的参与下反应。

进一步优选地，化合物2与氰化试剂的反应温度为60～150℃，其中优选为90℃。需要说明的是，这里反应温度包括但不局限于60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃。