[发明专利]LSR在制备预防和治疗IBD的药物中的应用

说明书

本发明公开了LSR(脂代谢激活脂蛋白受体)在制备预防和治疗IBD(炎症性肠病)的药物中的应用，通过设计和构建敲除Lsr基因的小鼠模型和过表达LSR的小鼠模型，研究LSR与机体肠道内IBD炎症的发生发展关系，结果表明：LSR本身对于IBD的发生和发展具有保护和改善作用，LSR具有预防和治疗IBD的新用途，并且其没有副作用，治疗效果显著，无并发症的发生，可以从根本上治愈IBD以及预防IBD的发生。

技术领域

本发明涉及LSR的新应用，具体涉及LSR在制备预防和治疗IBD的药物中的应用，属于药物技术领域。

背景技术

炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)是发生于胃肠道且由多种因素相互作用导致的一种慢性、复发性、非特异性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)，也包括病理学不能确定为UC或CD的未定型结肠炎(Indeterminate colitis，IC)以及新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)，其中，UC主要累及结直肠，CD则任何消化道均可受累。此外，IBD还可以有一些肠道外的临床表现，但临床特征较为隐匿，根据具体病变部位可能表现为发热、粘膜炎症、腹痛、腹泻及血便等。

针对IBD的治疗，目前的策略主要是诱导缓解(消除症状)和维持缓解(预防复发)。IBD的传统治疗药物包括：氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂等，其中：

(1)氨基水杨酸制剂：5-氨基水杨酸通过抑制NF-kB及清除自由基而发挥作用，临床用于治疗结核病、轻度和中度溃疡性结肠炎，以及溃疡性结肠炎的维持治疗；

(2)糖皮质激素：皮质类固醇激素具有抑制炎症反应、缓解临床症状的作用，可用于IBD急性发作期，不作为维持治疗方案，常用药物包括泼尼松、甲泼尼松、氢化可的松、地塞米松、布地奈德等；

(3)免疫抑制剂：主要用于激素无效或依赖以及激素诱导缓解后的维持治疗，临床上常用的免疫抑制剂药物包括硫唑嘌呤、硫嘌呤、环孢索及他克莫司等。

除氨基水杨酸制剂外，糖皮质激素和免疫抑制剂的副作用都较多，且治疗效果个体差异性较大，常伴有多种肠内及肠外并发症，更重要的是治疗效果有限。

据不完全统计，全球超过500万人患有IBD，其发病率因地区、种族的不同而存在差异，流行病学调查显示，世界范围内IBD的发病率和患病率逐年升高，且在我国IBD的发病率也呈现逐年升高的趋势，已经成为了我国的常见消化系统疾病。IBD作为肠道的慢性、特发性疾病，其病因病理尚未明了，临床疗效尚不够理想。目前，IBD己被列为世界难治性疾病。IBD由于病程长、难治愈、费用高、难以控制、易恶化、甚至会致残，给患者带来了巨大的精神压力和经济负担。因此，早发现、早治疗是目前改善IBD预后的关键，深入探讨IBD的发生机制，寻找有效的干预治疗靶点，不仅具有重要的理论价值，同样也具有十分迫切的现实意义。

脂代谢激活脂蛋白受体(lipolysis stimulated receptor，LSR)为定位于大多数上皮组织中的三细胞紧密连接(tTJ)分子。LSR是angulin家族的成员，也称为angulin-1，是新发现的tTJ分子。LSR包含一个胞外N端Ig样结构域、一个跨膜区和一个胞质C端尾部。

截至目前，LSR已被发现的功能包括：作为细胞之间的屏障和栅栏；参与肝脏脂质代谢；参与细胞迁移、浸润和增殖；作为血脑屏障的组成部分。而LSR在肠道中的作用尚未见报道，其是否参与IBD的发生发展也尚不清楚。

发明内容

本发明的目的在于：通过研究LSR与机体肠道内IBD炎症的发生发展关系，探索LSR在预防和治疗IBD这一方面的新用途。

为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：