[发明专利]一种喜树碱前药、制备方法、应用及其盐

说明书

本发明公开了一种喜树碱前药、制备方法、应用及其盐，属于抗癌药物领域。本发明提供的喜树碱前药，为含(4‑((3‑(苯硒基)丙‑1‑烯‑1‑基)氧基)苄基)碳酸酯片段的喜树碱前药，结构新颖，能规避传统硼酸酯类前药不稳定的缺点；由于硒原子极容易被过氧化氢氧化，所以该类前药对过氧化氢具有良好的响应，能够有效释放出活性药物CPT；肿瘤细胞相较于正常细胞ROS含量更高，前药特异性地在肿瘤细胞内被转化为CPT，因此其对三种肿瘤细胞呈现出显著的抗增殖作用，且对正常细胞的毒性明显低于CPT。本发明提供的化合物，能够制备抗肿瘤药物，为患者和医生提供更多的治疗选择。

技术领域

本发明属于抗癌药物领域，尤其是一种喜树碱前药、制备方法、应用及其盐。

背景技术

目前，临床治疗恶性肿瘤的方法基本是手术切除治疗辅以化药治疗、放射治疗以及免疫治疗，其中化学药物治疗应用最为广泛。喜树碱，一种强效的DNA拓扑异构酶I抑制剂，具有广谱的抗肿瘤活性，自1966年被分离以来，数以万计的喜树碱衍生物被合成，用以进一步提高活性，增强稳定性，以及改善药代动力学性质。在国外已经有三种喜树碱衍生物被批准用于临床治疗：拓扑替康、伊立替康和贝洛替康。这些药物具有有效的抗癌活性，但在临床使用过程中发现其仍具有明显的全身不良反应，包括骨髓抑制、胃肠道反应以及粒细胞下降等。这些问题源于它们缺乏肿瘤选择性。

为了解决上述问题，一些由肿瘤的独特微环境引发的前药被设计合成。这些前药可以对肿瘤组织内高谷胱甘肽(GSH)、高活性氧(ROS)、低pH值以及某些酶响应，从而在肿瘤部位释放活性药物。在各种癌细胞和肿瘤组织中，过氧化氢、羟基自由基和超氧阴离子等大量产生，使得其活性氧水平远超过正常细胞和组织。ROS诱导的氧化应激在肿瘤进展的几个病理过程中也起着重要作用，如转移、凋亡、增殖和血管生成。过氧化氢是细胞内最主要的ROS之一，容易与硼酸及其酯发生反应。目前所报道的过氧化氢响应的喜树碱前药均为硼酸或硼酸酯片段的缀合物，而硼酸及硼酸酯结构存在不稳定、分离困难等缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，提供一种喜树碱前药、制备方法、应用及其盐。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

一种含(4-((3-(苯硫基或苯硒基)丙-1-烯-1-基)氧基)苄基)碳酸酯片段的喜树碱前药，结构式为：

式I中，X为硫、硒或碲；

R¹～R⁹为氢原子、羟基、氰基或硝基。

进一步的，R¹～R⁹为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨烷基、烷氨基、烷基氨基烷基、烷基烷基氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

一种含(4-((3-(苯硫基或苯硒基)丙-1-烯-1-基)氧基)苄基)碳酸酯片段的喜树碱前药：

结构式本发明上述的化合物结构式的对映异构体、非对映异构体、互变异构体或对映异构体。

进一步的：R¹为氢或甲基，R²为氢或氟原子，R³为甲基、氟原子、溴原子或三氟甲氧基，R⁴为氢或氟原子，R⁵为氢或甲基，R⁶～R⁹为氢原子。

一种药学上可接受的盐，其特征在于，通过本发明所述的含(4-((3-(苯硫基或苯硒基)丙-1-烯-1-基)氧基)苄基)碳酸酯片段的喜树碱前药的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得；

无机酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸或高氯酸；

有机酸为乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、对甲苯磺酸或水杨酸。