[发明专利]一种基于域对抗和变分推断的单细胞数据整合方法

说明书

本发明涉及一种基于域对抗和变分推断策略的单细胞数据整合的方法，该方法通过整合跨技术、跨模态、跨样本的大规模的单细胞数据实现高维多模态单细胞数据的降维和去噪，它可以从多种不同角度准确描述细胞的类型、状态。本发明由于采用深度神经网络学习的框架，训练过程中采用小批量随机梯度下降的策略搜索最优的模型参数，从而可以利用GPU提高训练并行规模，减少时间，提高效率。该发明的主要特征是：1)具有较强的通用性；2)具有可扩展性，3)可以应用于大规模的单细胞数据。

技术领域

本发明涉及单细胞多模态数据整合方法，特别涉及一种基于域对抗学习和变分推断的单细胞数据整合方法。

背景技术

单细胞测序技术可以定量测量基因的表达水平、全基因组上的DNA甲基化水平、染色质开放区域可及性和单细胞空间转录组表达水平。利用这些技术，现如今已产生了跨越不同的技术、不同样本和不同模态的庞大的、全息的、多维度单细胞数据集，这些数据可以用于构建大规模的综合性单细胞图谱。目前，还没有已知的计算方法可以有效地同时对跨技术、跨样本、跨模态的大规模单细胞数据进行整合。

这一问题难点在于各类数据整合的噪声特点不一，且各类数据特征各异，最大的挑战在于寻找一个最优的非线性模型，能够同时拟合各种特征的单细胞数据，识别细胞类型子类及一些稀有细胞。这一问题的解决，急需要设计合适的统计模型和计算方法，开发可扩展且有效的计算方法来集成大型跨样本、技术和模式的单细胞数据集，并获得对细胞异质性、生物状态、细胞类型、细胞发育和复杂组织的空间模式的生物学规律。单细胞数据整合的主要问题是去除各种数据噪声，包括批次效应。

在已有的方法中，基于参考数据集的scmap和scAlign算法将参考集图谱的知识转移到查询的单细胞转录组数据上，但是这两个算法无法预测出新的细胞类型；基于因子分析的算法，如：scMerge,LIGER,SPOTLight和Duren等人提出的方法，由于需要消耗大量计算资源，故它们难以整合大规模的数据；一些深度学习方法的变体，如：DCA,scVI,scGen和DESC，基于自编码器可以在瓶颈层得到无批次的细胞表示，但由于这些方法的基础模型是专门为scRNA-seq数据设计的，所以无法应用于整合多模态单细胞数据；另一类方法是基于相互最近邻算法(MNNs)设计的，如：Seurat3.0和Scanorama；还有基于图的方法BBKNN，基于聚类的方法Harmony，DC3等，在这些方法中，Seurat3.0,LIGER,DC3用于整合跨膜态的单细胞数据；Duren等人提出的方法用于整合scRNA-seq数据和scATAC-seq数据；SPOTLight针对于整合scRNA-seq和空间转录组数据提出；其他的方法只能用到scRNA-seq数据上。总的来说，尽管上述方法可以整合多种单细胞数据集，虽然有少数几个已知的算法可以用于整合跨样本、跨技术、跨模态的单细胞数据，但是还没有任何方法能够完成以上整合任务的同时，还可以整合成对匹配的多模态数据，以及用于大规模单细胞数据的整合。

发明内容

要解决的技术问题

为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种基于域对抗和变分推断的单细胞数据整合方法。

技术方案

一种基于域对抗和变分推断的单细胞数据整合方法，其特征在于步骤如下：

步骤1：需要整合的、从不同的单细胞测序数据集中收集到的标准化的基因表达矩阵输入到模型中；所述的模型由一个特征提取器、一个非线性函数映射和一个域分类器组成；所述特征提取器部分使用KL正则化项使变分推断的神经网络学习到单细胞数据的低维特征，即隐变量Z；所述非线性函数映射部分用于将从特征提取器中学到的低维特征还原到原始的数据分布；所述域分类器通过梯度反转层连接到神经网络的瓶颈层，使得本模型在提取特征的同时混淆不同批次数据的来源以进行批次效应的去除；该模型将这三部分融合，共同构建了一个目标损失函数；

步骤2：通过最小化目标函数，模型输出可用于下游分析的隐变量Z，即去除批次效应的单细胞低维嵌入特征，完成单细胞数据整合的任务。