[发明专利]靶向治疗深部肿瘤的仿生纳米药物载体及其制备方法

说明书

本发明提供一种靶向治疗深部肿瘤的仿生纳米药物载体，其包括修饰后纳米颗粒和活性药物；所述修饰后纳米颗粒为对纳米颗粒利用杂合细胞膜包覆后，并将脲酶在一侧固定之后所得；所述杂合细胞膜至少包括癌细胞膜和白细胞膜，所述癌细胞膜和白细胞膜的膜蛋白重量比为2:1；所述纳米颗粒为利用4‑(4‑羧基苯基)卟啉作为配体所制备的金属有机框架纳米颗粒；所述活性药物为坦螺旋霉素和泛素化特异性蛋白酶抑制剂IU1‑47。本发明提供了一种可以增强基于TCPP声动治疗的技术方案，可以用于靶向治疗深部肿瘤，且具有良好的肿瘤治疗效果，提高了基于TCPP声动治疗技术的应用价值。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗技术领域，涉及深部肿瘤靶向治疗技术，具体涉及一种靶向治疗深部肿瘤的仿生纳米药物载体及其制备方法。

背景技术

目前，对于肿瘤的治疗手段，除常规的化疗、手术切除和介入治疗外，研究人员还致力于研究基于纳米医学的非侵入性治疗方法，例如光热治疗和声动力治疗。声动力治疗主要通过低频超声激发声敏剂，通过穿孔、声化学和声致发光产生ROS杀伤肿瘤细胞，由于声动力治疗所用的超声波具有较强的组织穿透性，在治疗内脏部位深部肿瘤方面具有显著优势。

研究人员已经成功开发出多种无机纳米声敏剂，如二氧化钛纳米颗粒、金纳米颗粒、介孔二氧化硅纳米颗粒等，其多孔内部结构可实现药物共载进而实现联合治疗，同时还具有较好的声动力效果，但潜在的生物安全性(如增加现有癌症转移程度并促进新转移位点的出现)，及不可降解性等问题限制了其临床应用。有机声敏剂比无机声敏剂具有更佳的生物安全性及生物相容性，常见的有机声敏剂为血卟啉类衍生物、卟吩类衍生物及酞氰类衍生物。

4-(4-羧基苯基)卟啉(简称TCPP)已被研究人员作为声敏剂，合成了相关纳米颗粒以用于肿瘤的治疗，例如苏州大学刘庄教授等利用TCPP、过氧化氢酶装载入氟化壳聚糖制备了用于治疗肿瘤的纳米颗粒^[1]。

然而，单纯的声动力治疗难以发挥较好的肿瘤治疗效果，常常需要与其它肿瘤治疗方式联合，例如浙江大学的黄品同等将化疗药为吉西他滨、阿霉素或柔红霉素与的声敏剂卟啉类、酞菁类或叶绿素衍生物类联用，获得了较好的肿瘤治疗效果^[2]。

在此前的研究中，发明人制备了一种靶向递药仿生纳米马达，并申请了中国专利(申请号为202110630173.1)。在将该专利所得马达用于治疗深部肿瘤时，发明人采用ZrOCl₂·8H₂O、4-(4-羧基苯基)卟啉和苯甲酸作为原料溶解在二甲基甲酰胺中加热反应制备了纳米颗粒，其中的4-(4-羧基苯基)卟啉便为声敏剂。在该专利中，发明人将所得的纳米马达装载铁诱导细胞死亡诱导剂Erastin后，发现在抗肿瘤方面的效果得到了显著的增强。不过，该专利也发现，利用该专利的纳米马达装载其它药物时，并未观察到明显的协同作用，这提示该发明制备的纳米马达药物载体，在提高药物治疗效果方面，对药物具有一定的选择性。

在上述专利的研究基础上，发明人继续探索能与TCPP联用并显著增强对于深部肿瘤治疗效果的方案。

[1]G.Z.Li,S.P.Wang,D.H.Deng,Z.S.Xiao,Z.L.Dong,Z.P.Wang,Q.F.Lei,S.Gao,G.X.Huang,E.P.Zhang,G.H.Zeng,Z.Wen,S.Wu,Z.Liu,Fluorinated chitosan to enhancetransmucosal delivery of sonosensitizer-conjugated catalase for sonodynamicbladder cancer treatment post-intravesical instillation,Acs Nano,14(2020)1586-1599.

[2]黄品同,仝维鋆,陈继繁,等.一种具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子及其制备方法,CN113171455A[P].2021.

发明内容