[发明专利]芬苯达唑类似物及制备方法和应用

说明书

本发明提供芬苯达唑类似物及制备方法和应用。具体为：1‑{4‑[5‑(苯硫基)‑1H‑1,3‑苯并咪唑‑2‑基]哌啶‑1‑基}丙‑2‑烯‑1‑酮；1‑[(3R)‑3‑[5‑(苯硫基)‑1H‑吲唑基‑1‑基]哌啶‑1‑基]丙‑2‑烯‑1‑酮；1‑[(3R)‑3‑[5‑(苯硫基)‑2H‑吲唑基‑2‑基]哌啶‑1‑基]丙‑2‑烯‑1‑酮；[5‑(苯硫基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑基]丙烯酰胺。本发明通过对芬苯达唑的母核进行不同的取代基修饰合成列芬苯达唑结构类似物。本发明的芬苯达唑及类似物体外可抑制HeLa细胞增殖，提高HeLa细胞中的活性氧浓度，进而激活下游凋亡通路，可在制备抗宫颈癌药物中应用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种芬苯达唑类似物及制备方法和应用。

背景技术

癌症是全球主要的公共卫生问题，其发病率和致死率总体呈现逐年上升的趋势。恶性肿瘤的高发病率和高死亡率，使得研究肿瘤发生机制及影响因子等，研制抗癌药物成为当今热点。

对癌症进行探索和治疗的过程中，除了将希望寄托于开发新的抗癌药物，研究者逐渐将目光投向了非抗肿瘤药物。这为癌症的治疗打开了一个新窗口，这使之成为经典的抗癌药物发现和开发方法的绝佳替代策略。在这其中，抗寄生虫类药物吸引了多方关注，尤其是苯并咪唑类抗寄生虫给药在抗肿瘤药开发中具有强大潜力。

在多种癌细胞以及肿瘤动物模型的实验中，这些多效苯并咪唑类药物具有显着的抗癌作用，特别是作为有效的微管破坏剂，抗血管生成药和抗转移药，免疫检查点抑制剂，低氧诱导因子，以及凋亡和M1极化的诱导剂等。这些抗癌作用归因于其具有多个作用点，包括诱导固有凋亡，调节经典的增殖相关信号通路Wnt/β-catenin，JAK/STAT-3，JNK，MEK/ERK和刺猬信号通路，调控细胞因子和趋化因子分泌等。

芬苯达唑，是一种广谱的苯并咪唑类抗寄生虫药，被广泛应用于动物体内驱虫。研究表明，芬苯达唑可以干扰微管蛋白形成，破坏动力微管，从而引起细胞G2/M期阻滞和凋亡。此外，芬苯达唑还可以阻碍葡萄糖摄取和ATP形成，干扰细胞的糖脂代谢，进一步参与细胞的代谢组学。近年来国内外研究表明，芬苯达唑在抗肿瘤方面表现出较好的研究价值，可以有效抑制肺癌细胞，尤其是K-RAS突变肺癌细胞的增殖和转移，但其在其他癌种中的活性和作用机制还有待探究补充。

基于芬苯达唑在抗肿瘤方向的潜在应用价值，通过对其进行结构改造，开发新型结构类似化合物，改善其稳定性、靶向性及毒副作用，可以有效地提高治疗水平，造福广大肿瘤患者，同时，为芬苯达唑结构改造来源抗癌药物的开发奠定基础，也将为研发具有自主知识产权的治疗药物提供先导化合物。

发明内容

本发明的目的是提供芬苯达唑类似物，所述的芬苯达唑类似物为式3结构的1-{4-[5-(苯硫基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基}丙-2-乙二胺-1-酮、式4结构的1-[(3R)-3-[5-(苯硫基)-1H-吲唑基-1-基]哌啶-1-基]丙-2-乙二胺-1-酮、式5结构的1-[(3R)-3-[5-(苯硫基)-2H-吲唑基-2-基]哌啶-1-基]丙-2-乙二胺-1-酮、式6结构的[5-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烯酰胺。

式3：1-{4-[5-(苯硫基)-1H-1,3-苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基}丙-2-乙二胺-1-酮

式4：1-[(3R)-3-[5-(苯硫基)-1H-吲唑基-1-基]哌啶-1-基]丙-2-乙二胺-1-酮

式5：1-[(3R)-3-[5-(苯硫基)-2H-吲唑基-2-基]哌啶-1-基]丙-2-乙二胺-1-酮

式6：[5-(苯硫基)-1H-苯并咪唑-2-基]丙烯酰胺