[发明专利]一种GPR84拮抗剂及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种GPR84拮抗剂及其制备方法和用途。本发明公开了一种式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；所述式I所示化合物具有明显的GPR84拮抗作用，成药性好，安全性高；其中，R₁为任选地被一个或多个R₁₁取代的环Cy；R₂为选自下列的取代基：C₁‑C₅烷基、3‑10元环烷基、4‑10元杂环烷基或5‑10元杂芳基；R₃、R₄、R₅、R₆、L₁、L₂、L₃的定义如说明书中所述。

技术领域

本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种GPR84拮抗剂及其制备方法和用途。

背景技术

G蛋白偶联受体84(GPR84)是一种G蛋白偶联受体，与百日咳毒素敏感的Gi/o通路偶联，当其与配体结合被激活后，可以通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶活性，从而降低细胞内cAMP的水平。GPR84属于脂肪酸受体，主要在骨髓中表达，其次是在外周白细胞和肺中，能够被中链饱和脂肪酸激活，其中癸酸(C10)、十一酸(C11)、月桂酸(C12)激动活性最好。除内源性配体中链脂肪酸外，研究人员还发现了一些活性更好的外源性激动剂如二吲哚甲烷(DIM)、6-正辛基氨基尿嘧啶(6-OAU)、恩贝酸(embelin)等。

正常生理状态下，免疫细胞中GPR84表达量较低，在LPS存在的条件下，中链脂肪酸及二吲哚甲烷可以通过激活GPR84上调IL-12P40亚基的分泌，促进炎症的发生。研究表明外源性激动剂6-OAU通过激活GPR84导致趋化反应，上调AKT、ERK和核因子κB(NFκB)信号通路，引起炎性介质TNFα、IL-6、IL-12B、CCL2、CCL5和CXCL1的表达水平升高，增强细胞因子(IL-8、IL-12)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放，从而放大炎症部位的巨噬细胞炎症反应，加剧炎症发生，引发多种炎症性疾病(Carlota Recio et al，2018)。

有研究表明，在纤维化条件下，成纤维细胞、足细胞、近端小管上皮细胞和巨噬细胞中观察到更高水平的GPR84 mRNA表达(Gagnon et al，2018；Grouix et al，2018；Li etal，2018)。在特发性肺纤维化模型中，GPR84拮抗剂(口服，30mg/kg，每天两次)连续2周，从7天开始极大地降低了Ashcroft评分(Edward Jenner，2020)。在内毒素血症的小鼠模型中，急性炎症期间观察到GPR84 mRNA的表达上调。此外，在糖尿病和动脉粥样硬化等慢性炎症模型中也观察到GPR84表达上调(Recio et al，2018)。有报道称GPR84在炎症性肠病(IBD)患者的结肠组织和血液样本中表达增加(Arijs et al，2011；Planell et al，2017)。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝活检组织中GPR84 mRNA转录也有增加(Puengel et al，2020)。此外，GPR84上调的观察结果不仅限于外周疾病，而且在神经炎性环境中也得到了证实。早期研究报道GPR84在健康成年小鼠的大脑中低水平表达(Bouchard et al，2007)，但炎症刺激诱导中枢神经系统(CNS)小胶质细胞显著上调，例如在内毒素休克模型中(Audoy-Remus et al，2015)。肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1被认为在GPR84上调中起关键作用，因为缺乏这些分子的小鼠大脑皮层中GPR84的表达降低。据报道，在其他影响中枢神经系统的动物疾病模型中也有较高水平的GPR84mRNA表达，这些疾病包括实验性自身免疫性脑脊髓炎，一种多发性硬化症模型(Bouchard et al，2007)，Cuprizone诱导的脱髓鞘和轴突切断(Bedard et al，2007)以及阿尔茨海默病的小鼠模型(APP-PS1)(Audoy-Remus et al，2015)。