[发明专利]基于雷公藤红素的靶向Prdx2降解剂及其制备方法与医药用途

说明书

本发明公开了结构如式I所示的雷公藤红素PROTAC化合物或其药学上可接受的盐，L选自m为2～10的整数，n为1～3的整数；D结构如下：本发明还公开了所述的雷公藤红素PROTAC化合物或其药学上可接受的盐在制备靶向Prdx2降解剂的用途。本发明雷公藤红素PROTAC化合物或其药学上可接受的盐对肿瘤细胞具有显著的细胞增殖抑制作用，同时能够显著的靶向降解靶蛋白Prdx2，能够通过泛素‑蛋白酶体途径降解Prdx2，调节凋亡相关蛋白，进而诱导细胞凋亡。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及基于雷公藤红素的靶向Prdx2降解剂及其制备方法与医药用途。

背景技术

癌症又称恶性肿瘤，是指在致癌因素的作用下，细胞的基因发生了改变，失去对其生长的正常调控。肿瘤发生的原因主要有外在环境因素和内在因素，其中外在环境因素主要包括：(1)化学致癌因素：主要是指由化学试剂诱导的，比如烷化剂、亚硝胺、黄曲霉毒素等；(2)物理致癌因素：主要是由辐射引起的基因突变，从而诱导癌症的发生，比如离子辐射、紫外线照射、热辐射等；(3)、病毒和细菌致癌：如RNA、DNA致瘤病毒及幽门螺杆菌等诱导的肿瘤。而内环境因素主要有遗传因素、免疫因素(细胞免疫为主)、性别因素、年龄因素等。

近年来，研究发现，过氧化物酶2(Peroxiredoxin2，Prdx2)在促进肿瘤生长、维持肿瘤细胞干性等发挥重要作用，大多数Prdx家族蛋白在各种癌症中增加，因此，Prdx家族蛋白可作为生物标志物。

靶向蛋白降解嵌合体PROTAC(Proteolysis targeting chimeras)是一种基于细胞自身的泛素蛋白酶体系统发展而来的新型靶向降解目标蛋白。作为一项新兴技术，PROTAC分子一端与目标蛋白结合，一端与E3连接酶结合，通过劫持内源性泛素-蛋白酶体系统来特异性降解靶蛋白。传统抑制剂蛋白抑制剂通过抑制目标蛋白活性来发挥作用，不能影响目标蛋白的含量，而PROTAC分子不同于传统蛋白抑制剂的原理，其能够将目标蛋白直接降解，减少目标蛋白的含量，从而发挥作用。由于PROATC分子可以实现在低剂量下瞬时结合至靶蛋白并诱导其降解，所以它不太容易受到靶标表达增加和靶蛋白突变的影响，具有降低用药剂量，并克服了对小分子抑制剂的潜在耐药性的缺点。

雷公藤红素(celastrol)又称南蛇藤素，属于五环三萜类化合物，是第一个从雷公藤属植物分离得到的活性化合物，是药用雷公藤的主要活性成分。近年来，研究工作者一直致力于寻找雷公藤红素的有效靶点，最近的蛋白质组学及其他药理研究表明，靶蛋白Prdx2和 Nur77为雷公藤红素的有效结合靶点。虽然雷公藤红素具有显著的药理活性，但是已有报道证实，雷公藤红素在临床上应用出现血液毒性、肝肾毒性、生殖毒性和胚胎发育毒性，因此，亟需开发能够在提升雷公藤红素活性的同时，降低其毒副作用的雷公藤红素衍生物。

目前，雷公藤红素的报道大多限于对其进行小分子结构修饰及前药方向研究，将其修饰合成为双功能小分子还有很多待研究的地方。

发明内容

本发明的目的在于基于蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术，将雷公藤红素设计为靶向 Prdx2的双功能分子降解剂，提供一种基于雷公藤红素的靶向Prdx2降解剂，该类基于雷公藤红素的靶向Prdx2降解剂活性显著增强，且毒性低、溶解性好、生物用度高，可用于胃癌等癌症或者其他Prdx2蛋白相关疾病的治疗。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

结构如式I所示的雷公藤红素PROTAC化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

L为连接臂，选自如所示的饱和烷基链、如所示的烷氧基链， m为2～10的整数，n为1～3的整数；

D是E3泛素连接酶配体泊马度胺，其结构如下：