[发明专利]仿细菌纳米药物递送系统及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物载体技术领域，公开了一种仿细菌纳米药物递送系统及其制备方法和应用，该系统在由生物可降解聚合物、阳离子脂质和siRNA药物制得的纳米颗粒浓缩液基础上，混合细菌外膜囊泡，经超声，制得仿细菌纳米药物递送系统；本发明的制备方法简单温和，原料易得，适于大规模生产，制得的仿细菌纳米药物载体用作抗肿瘤药物，构建形成的药物递送系统结构稳定，在肿瘤部位高富集和长期滞留，能够双重靶向树突状细胞和肿瘤细胞，显著提高抗肿瘤药物的作用效果。

技术领域

本发明属于药物载体技术领域，涉及一种仿细菌纳米药物递送系统，具体地说是仿细菌纳米药物递送系统及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类健康的难治疾病之一，除临床上常用的手术、放疗、化疗等常规治疗手段外，肿瘤免疫疗法已显示出强大潜力，其机理是利用机体的免疫系统攻击肿瘤细胞。理想的肿瘤免疫疗法应至少具有高效性和低的毒副作用等特点，即高效激活抗肿瘤免疫应答、实现对肿瘤细胞的有效杀伤，而不对机体的正常组织产生损伤，或影响极小。但目前的肿瘤免疫疗法的肿瘤靶向性较弱，一方面限制了治疗效果，另一方面也易引起副反应。

为解决上述问题，利用药物递送系统对肿瘤组织和特定种类免疫细胞和肿瘤细胞进行靶向递送，是提高疗效，减低毒副作用的重要途径，在此基础上，抗肿瘤药物递送系统的相关研究十分活跃，作为递送系统药物载体的成分也多种多样。

目前相关的药物载体研究大多集中在动物水平。单独的药物很难实现高水平的肿瘤富集，纳米载体可通过增强的渗透和滞留效应(EPR效应)增加药物在肿瘤部位的富集，但提高水平和靶向能力仍较为有限。通过在纳米载体表面修饰靶向性配体等方式可在一定程度上增强纳米载体的靶向性，但进入体内后表面快速形成的蛋白冠显著削弱其靶向功能。另外，如何实现对免疫细胞和肿瘤细胞的双重靶向，增强肿瘤免疫疗法的高效性、降低毒副作用是肿瘤免疫治疗领域亟待解决的难题。

因此，研发一种能够在肿瘤部位高富集长滞留、靶向作用于目标免疫细胞和肿瘤细胞的药物载体，构建形成稳定的药物递送系统，将极大提高抗肿瘤药物的作用效果。

发明内容

本发明的一个目的，是要提供一种仿细菌纳米药物递送系统，记为BNMs，采用生物可降解聚合物、阳离子脂质、siRNA药物和细菌外膜囊泡为原料，制得在肿瘤部位高富集长滞留、树突状细胞和肿瘤细胞双重靶向的仿细菌纳米药物递送系统；

本发明的另一个目的，是要提供上述仿细菌纳米药物递送系统的制备方法，以达到高效制备的目的；

本发明还有一个目的，是提供仿细菌纳米药物递送系统用作制备抗肿瘤药物的应用。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种仿细菌纳米药物递送系统，制成它的有效成分的原料，包括：生物可降解聚合物、阳离子脂质、siRNA药物和细菌外膜囊泡。

作为一种限定，所述生物可降解聚合物，为PEG-PLA和/或PEG-PLGA；优选为PEG_5K-PLGA_11K或PEG_5K-PLA_25K。

作为本发明的另一种限定，所述siRNA药物为含YTH结构域的家族蛋白1siRNA的药物(记为siYthdf1)或含程序性死亡因子配体1siRNA的药物(记为siPd-l1)。

作为本发明的第三种限定，所述阳离子脂质为(2,3-二油酰基-丙基)-三甲胺(记为DOTAP)或N，N-二羟乙基-N-甲基-N-2-(胆固醇氧羰基氨基)乙基溴化铵(记为BHEM-胆固醇)。

本发明还提供了上述仿细菌纳米药物递送系统的一种制备方法，包括依次进行的以下步骤：

S1.纳米颗粒浓缩液的制备