[发明专利]辅助诊断HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的生物标志物及其应用

说明书

本发明提供一种辅助诊断HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的生物标志物及其应用，涉及生物医药技术领域。本发明的辅助诊断HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的生物标志物为chr17:21703362和/或chr17:21703501，该生物标志物能够对HIV阴性马尔尼菲篮状菌病进行辅助诊断。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种辅助诊断HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的生物标志物及其应用。

背景技术

马尔尼菲篮状菌病(Talaromycosis,TSM)，是由马尔尼菲篮状菌(Talaromycesmarneffei，T.marneffei)，旧称马尔尼菲青霉菌(Penicillium marneffei,P.marneffei)，感染引起的一种严重的侵袭性播散性真菌病。既往认为TSM常继发于HIV阳性宿主，主要流行于东南亚一带，我国高发并以广西、广东、香港等地区多见。但近年来研究发现：TSM在日本、美国、欧洲等地，以及我国的华中和华东地区均有报告。同时，易感人群也呈现出从HIV阳性向HIV阴性转变的大趋势，HIV阴性宿主TSM的发病率逐年显著增高，近年来更是发病率上升最快的肺部真菌病。HIV阴性TSM也初步呈现出全球流行的趋势，我国的广西和广东是HIV阴性TSM最主要的流行区域，占全国比例的73.47％，其中广西占51.79％，广东占21.68％。

虽然目前在流行病学上对HIV阴性TSM已有一定的认识，但临床对其易感、临床特征、发病机制等的认识仍严重不足，导致该病在临床上易误诊和漏诊，病情迁延不愈给患者带来极大的痛苦，也严重威胁患者的生命安全。已有研究表明，长时间的误诊误治是影响HIV阴性TSM患者预后的独立危险因素；另外，其播散程度、持续感染时间、复发率及病死率均明显高于HIV阳性宿主(病死率29.4％vs 20.7％)；临床观察到即使在积极抗真菌治疗的情况下，死亡率仍可高达34.74％。

导致HIV阴性TSM临床诊治难度大、死亡率高的一个重要原因是在于其易感因素和发病机制较HIV阳性宿主更为复杂，我们的认知尚浅。研究表明已知宿主存在原发性或继发性免疫缺陷，免疫微环境失衡引起的病原体识别及清除障碍，是造成播散和持续感染的关键因素。和HIV阳性宿主相比明确的CD4+T细胞绝对值的减少是其主要的发病机制不同，我们前期发现HIV阴性TSM患者的总T细胞、CD4+T细胞及CD4+/CD8+均正常。另外，更多的研究发现，血液恶性肿瘤、糖尿病、结核、系统性红斑狼疮、器官移植受者，有糖皮质激素、细胞毒性药物等免疫抑制剂使用史或抗IFN-γ自身抗体者升高，甚至是一些表观免疫正常者亦可患此病，这表明HIV阴性TSM存在更为复杂的细胞免疫和尚未清晰的发病机制，导致该病易发和难治。

综述所述，HIV阴性TSM的诊断及治疗具有巨大挑战，而患者难治、预后差等临床特征一直是困扰临床诊治的重大问题，严重影响患者生活质量并带来沉重经济负担，已然成为威胁公众健康的真菌病之一，是当前亟待解决的医学和社会问题。因此，深入研究HIV阴性TSM的发病机制、防御机制及马尔尼菲篮状菌感染的免疫逃逸机制迫在眉睫。然而关于HIV阴性TSM的易感和发病机制，以及宿主感染后马尔尼菲篮状菌通过何种细胞、何种主要细胞因子、何种信号通路影响其对机体的免疫微环境，免疫耐受等机制目前尚不明确，亟待我们深入研究探索，为提高临床对该病的救治率提供科学的依据。

了解马尔尼菲篮状菌病的发病机制是快速诊断和有效治疗该疾病的关键。近些年来，越来越多的潜在免疫缺陷被发现与马尔尼菲篮状菌的易感性相关，其中基因突变导致的免疫缺陷较为显著，包括STAT1，CARD9，STAT3等基因突变。全基因组测序为此类基因的发现提供了极大的助力，而此类基因的发现将为HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的发病机制的研究提供可靠依据，未来可能作为该病的诊断和治疗靶点。

发明内容

基于此，有必要针对上述问题，本发明提供一种辅助诊断HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的生物标志物，该生物标志物能够对HIV阴性马尔尼菲篮状菌病进行辅助诊断，为HIV阴性马尔尼菲篮状菌病的发病机制的研究提供可靠依据。