[发明专利]一种小粒度依帕司他结晶的制备方法

说明书

本申请提供一种小粒度依帕司他结晶的制备方法。本申请所述小粒度依帕司他为晶型B，所述小粒度是指主粒度D50为3‑6μm。所述制备方法包括：将依帕司他粗品加入醇类溶剂中溶解，过滤并收集滤液搅拌；向上述滤液中加入烷烃溶剂搅拌后进行析晶；过滤并使用有机溶剂洗涤滤饼，干燥，即得小粒度依帕司他结晶产品；其中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；所述烷烃溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷；所述洗涤用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；所述制备过程中的温度控制在不高于80℃。该方法无需粉碎即可获得粉体流动性能好且粒度分布可控的依帕司他产品，并且收率高、纯度高，且简单易行、成本低，易于工业化生产。

技术领域

本申请涉及结晶技术领域，特别涉及一种小粒度依帕司他结晶的制备方法。

背景技术

本发明背景技术中公开的信息旨在增加对本发明总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

依帕司他(Epalrestat)，是由日本小野公司研发的一种新型醛糖还原酶抑制剂，1992年首先在日本上市，用于治疗糖尿病并发症，如神经病变、角膜上皮病变、视网膜病变和微血管病变等。糖尿病并发症的成因之一是多元醇代谢活性亢进引起的渗透压异常，而醛糖抑制剂可通过抑制多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的限速酶，而有效地治疗糖尿病并发症，根本上解决部分组织渗透压的异常。依帕司他的化学名称为：5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯丙烯叉]-2-硫代-2,4-噻唑二酮-3-乙酸，其化学结构如下：

依帕司他水溶性差，属于难溶性药物。药物结晶粒度会影响其在药物组合物中的溶出、释放，进而影响到药物在人体的生物利用度。市售的依帕司他片为了保证依帕司他在人体内溶出释放，生产过程中需要使用小粒度的依帕司他原料药。发明人发现目前的小粒度的依帕司他原料药常采用粉碎的方式获取，但粉碎处理过程中原料药粒径不易控制，在粉碎筛分过程中易产生静电效应，原料药粒度分布不均，晶型和晶习还可能发生变化；而依帕司他片制剂工艺一般采用气流粉碎机，可将依帕司他原料药微粉化至D50介于3-10微米之间，但该过程中物料损失较大，产生的粉尘也存在一定的安全隐患。因此，依帕司他在制剂过程中的微粉化不仅会带来部分物料的损失，粉尘污染大，场地和粉碎设备难清洁，而且粉碎批次间稳定性也较差，不利于确保最终制剂质量的稳定性。但是目前对于依帕司他的研究多集中在晶型、纯度等方面，很少关注其粒度的控制。

发明内容

基于发明人的上述发现，发明人认识到控制依帕司他结晶粒度大小以及如何更好的获得合适粒度的依帕司他对于依帕司他原料药的生产以及药物制剂而言都具有非常重要的意义，基于这样的考虑，发明人设想如果能在其结晶精制环节直接获取小粒度的产品，那么将会对依帕司他的各种生产带来极大的便利。因此，本申请提供了一种小粒度依帕司他结晶的制备方法，该方法无需粉碎即可获得粉体流动性能好(休止角可达26°以下)且粒度分布可控(主粒度D50可介于3-6μm)的依帕司他产品，并且该方法摩尔收率高(90％以上)、获得的产品纯度高(HPLC纯度在99.8％以上)，方法简单易行、成本低，易于应用于依帕司他原料药或其前体药物或药物制剂的工业化生产。

具体地，本发明提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本发明的技术方案。

在本申请的第一方面，本申请提供了一种小粒度依帕司他结晶的制备方法。

在本申请所述方法中，如无特殊说明，本申请所述小粒度依帕司他为依帕司他晶型B，所述小粒度是指主粒度D50为3-6μm。

在本技术领域，普通技术人员知晓D50是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，其物理意义是粒径大于该值的颗粒占50％，小于该值的颗粒也占50％，因此，D50也叫中位径或中值粒径，常被用来表示粉体的平均粒度。休止角主要考察流动性，一般以小于30°为流动性非常好。