[发明专利]一种黄体酮共晶体的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种黄体酮共晶体的制备方法及其应用。所述的黄体酮共晶体是由活性成分黄体酮和共晶形成物硝基苯甲酸形成，黄体酮与硝基苯甲酸之间通过氢键连接；其中黄体酮与硝基苯甲酸的摩尔比为1:1。本发明制备的黄体酮‑硝基苯甲酸共晶(邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对硝基苯甲酸)的稳定性好，溶解性显著提高，增加黄体酮溶解度可以降低黄体酮的刺激性和不良反应。而且共晶技术可以控制黄体酮释放，延长黄体酮递送，具有减少剂量及相关副作用的应用价值。该制备方法使用的共晶试剂价格便宜，且制备中采用球磨等生产成本较低的方法，在提高药物水溶性时不会显著增加药物生产成本，可保证共晶药物价格的基本稳定。

技术领域

本发明属于药物共晶制备技术领域，具体涉及一种黄体酮共晶体的制备方法及其应用。

背景技术

药物共晶是将药物分子与共晶试剂通过氢键等分子间作用力形成具有固定组成和单一熔点的“超分子”。已有的研究结果表明，利用水溶性较好的共晶试剂与难溶性药物形成药物共晶，可在不改变药物分子结构的情况下显著提高难溶性药物的水溶性和生物利用度，是改善药物水溶性、渗透性和稳定性等理化性质的最新关键技术。美国FDA在2013年出台了药物共晶业界指导原则，将药物共晶列为药物赋形剂；2016年又对该原则进行了修订，进一步将药物共晶归属为“固态”药物溶剂合物，为共晶药物的审批和上市提供了指导原则。2014年，两个个治疗糖尿病的共晶药物farxiga和Suglat被批准上市，2015年，诺华治疗抗心衰的重磅共晶药物LCZ696批准上市。

黄体酮(Progesterone，C₂₁H₃₀O₂)是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素。黄体酮不仅能够诱导子宫内膜向分泌期转变，增加内膜容受性以利于受精卵着床，同时还作用于子宫局部，为妊娠的维持提供良好的内环境。

因为黄体酮溶解性差，在临床上经常采用黄体酮油性注射液注射给药。其优点主要为疗效确切，价格低廉，缺点主要是：注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬结，局部硬结、无菌脓肿的吸收恢复需较长时间，这些都属于肌注黄体酮的正常现象，没有特殊有效的治疗方法。此外，肌肉注射黄体酮需要每日注射。

采用药物共晶方法为提高甾体激素类难溶口服避孕药物的水溶性和稳定性提供了一种新的思路和尝试。

发明内容

本发明的目的是提供一种黄体酮共晶体的制备方法及其应用。由于硝基是吸电子基团，造成硝基苯甲酸不是好的氢键供体，不能作为共晶试剂用于药物共晶体的制备。本发明制备黄体酮共晶体时加入助溶剂，成功制成了黄体酮-硝基苯甲酸共晶，拓展了共晶试剂的选择范围。

所述的黄体酮共晶体是由活性成分黄体酮和共晶形成物硝基苯甲酸形成，黄体酮与硝基苯甲酸之间通过氢键连接。其中黄体酮与硝基苯甲酸的摩尔比为1:1。

所述硝基苯甲酸为邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸或对硝基苯甲酸。

黄体酮-邻硝基苯甲酸共晶属于正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为：α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为黄体酮-间硝基苯甲酸共晶属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为：α＝62.763(7)°，β＝86.884(6)°，γ＝77.261(6)°，Z＝2，晶胞体积为黄体酮-对硝基苯甲酸共晶属于正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为：α＝90°，β＝90°，γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为