[发明专利]双重响应双层交联的胰岛素可控输送微针及其制备方法

说明书

本发明公开了一种双重响应双层交联的胰岛素可控输送微针及其制备方法，所述微针包括背衬层部分和针尖部分，所述背衬层部分由可溶性聚合物溶液制成，所述针尖部分的内部为胰岛素递药系统；胰岛素递药系统由苯硼酸酯复合物装载胰岛素和GOx后再经紫外光聚合后获得；苯硼酸酯复合物包括第一聚合物和第二聚合物；其中，羟基可修饰的高分子聚合物接枝含碳碳双键的小分子化合物得到接枝聚合物，所述接枝聚合物经带巯基的双羟基分子修饰后得到第一聚合物，所述接枝聚合物经带苯硼酸衍生物修饰后得到第二聚合物。苯硼酸衍生物系统和GOx系统同时作用，降低血糖。同时由于第一聚合物和第二聚合物进行双层交联，提高载体稳定性，增强胰岛素在体内的长效循环。

技术领域

本发明涉及高分子材料学和经皮给药设备技术领域，尤其涉及一种双重响应双层交联的胰岛素可控输送微针及其制备方法。

背景技术

根据国际糖尿病联合会(IDF)的统计，2021年有5.37亿人患有糖尿病，到2030年这个数字预计将达到6.43亿，2045年将达到7.83亿。据估计，2021年，年龄在20-79岁之间的670多万人死于糖尿病相关原因。糖尿病导致的直接医疗支出已经接近1万亿美元，到2030年将超过这一数字(International Diabetes Federation,http://www.diabetesatlas.org/,2021)。糖尿病是以高血糖为主要特征的慢性疾病，属于代谢障碍型内分泌疾病，其已经逐渐发展为一种常见的困扰人们生活的疾病，同时，它引起的多种并发症严重影响着患者的生活。

临床主要使用外源胰岛素，使血糖水平降低并保持在3.5-7.0mmol/L的正常窄范围内，但其多为注射给药，不仅不易控制胰岛素的给药量，容易造成低血糖，而且糖尿病患者需要多次注射，皮肤刺激性大。微针作为一种非侵入型给药方式，改善了注射剂依从性差的问题。葡萄糖敏感性药物递送系统被称为“人工胰腺”，可以模拟人体胰腺分泌胰岛素的生理模式，响应血糖水平，控制胰岛素释放，从而调节血糖水平。构建化学合成的葡萄糖响应型胰岛素递送系统的葡萄糖响应材料主要为葡萄糖氧化酶(GOx)、葡萄糖结合蛋白(GBP)和苯硼酸(PBA)及其衍生物(European Polymer Journal,2021,161,110829)。GOx是血糖水平的重要传感器，可以催化体内的葡萄糖发生氧化反应，并形成局部低氧、酸性、高浓度H₂O₂环境，这些环境变化条件促进了触发微针贴片中胰岛素释放。例如Yu等开发了一种包含胰岛素负载的囊泡的无痛微针阵列贴片，该葡萄糖响应性聚合体基囊泡(d-GRPs)是由低氧和H₂O₂双敏双嵌段共聚物自组装而成，葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化过程中产生的低氧和H₂O₂引发的葡萄糖反应性囊泡(d-GRPs)解离并释放胰岛素。体内实验表明，该智能胰岛素贴片应用于胰岛素的缓释递送有较好的缓释效果(Nano Letters.2017,17(2):733-739)。含PBA或其衍生物的聚合物可以与含有双羟基基团结构的物质结合，在适当的糖类分子存在下，硼酸与无环二醇形成的苯硼酸酯复合物很容易被解离。糖分子与无环二醇之间的这种竞争机制为开发用于长效循环的葡萄糖响应材料提供了良好的机会(Journal ofControlled Release,2019,305:50-64)。

胰岛素微针比传统的皮下注射给药更能实现长效缓释，但现存胰岛素微针仍存在一些问题，如载药量低、葡萄糖响应能力差、多次循环载体稳定性差，导致降糖时间短及效果差。

发明内容

发明目的：本发明的目的提供一种双重响应双层交联的胰岛素可控输送微针，经皮给药方式大大改善患者依从性，且所用载药系统结构稳定，载药量高，可智能响应血糖水平，促进胰岛素的缓控释放；本发明的另一目的是提供一种双重响应双层交联的胰岛素可控输送微针的制备方法。