[发明专利]一种具有诱导细胞钙化能力的聚氨基酸及其制备方法和应用

说明书

本发明具有式(I)结构的聚氨基酸为十二胺‑聚(γ‑十二烷基谷氨酸‑嵌段‑组氨酸)‑共‑聚谷氨酸接枝阿仑膦酸(DDA‑P(DLG‑co‑LH)‑P(LG‑g‑ALN))，其中，十二烷基的长碳链部分能够插入到细胞膜上，组氨酸组分使聚合物具备pH响应性，ALN部分的双膦酸基团能够吸附钙离子形成钙沉积，该方法不但能抑制原发病灶的生长，而且可以抑制转移灶的形成。作为一种渗透非依赖的治疗方式，避开了限制传统化疗药物疗效的肿瘤渗透压的影响，同时避免耐药性的产生。此外，双磷酸盐限制了破骨细胞的形成和活性，因此抑制了侵袭性骨肉瘤中的骨破坏，而且治疗几乎没有不良反应。

技术领域

本发明涉及高分子药物领域，尤其是涉及一种具有诱导细胞钙化能力的聚氨基酸、以及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤已经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。临床上常用的癌症治疗手段包括化学治疗、放射治疗和手术治疗等。其中，化学治疗是其中最常用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如：水溶性及稳定性差，药物毒副作用大。

在过去的几十年里，各种聚合物递送系统，如胶束、纳米凝胶、微球等被开发出来，以提高小分子化疗药物的治疗效果，同时降低副作用。然而，纳米颗粒渗透到实体肿瘤中比预期的要困难得多。由于肿瘤组织复杂的病理生理环境，包括血管组织紊乱、淋巴管功能失调、细胞外基质致密等，导致间质流体压力明显升高，高IFP显著抑制纳米颗粒的血管外渗和组织渗透。此外，肿瘤内的血管往往分布不均匀，导致灌注不良的区域。除上述生物屏障外，肿瘤组织中胶原纤维与蛋白多糖、糖胺多糖等分子高度交联形成的细胞外基质，对纳米颗粒的运动构成物理屏障，这大大损害了其抗癌效果。因此，使用纳米药物直接杀死癌细胞充满障碍。

在这种情况下，研究者们提出了一种渗透非依赖的癌症治疗策略，它不需要纳米颗粒深入穿透肿瘤组织就可以达到抑制肿瘤进展的目的。在自然界中，生物利用有机基质精确地调节离子的沉积过程生成无机矿物，这个过程被称为生物矿化。有机-无机掺杂的生物矿物是生物有机体与无机矿物之间的桥梁，它们在生物体中起着重要的作用。一方面，它是生物体的重要组成部分，为它们提供保护(外壳)、支撑(骨骼)和工具(牙齿)。另一方面，关节软骨、心血管组织、肾脏等软组织的异常病理矿化会导致机体生病甚至死亡。临床治疗发现，在经过放疗或化疗后的特定肿瘤病灶中，也会产生异位矿化，这与肿瘤的良性预后有一定的关系。因此，利用化学工具以一种可控的方式诱导肿瘤组织发生病理性矿化沉积，以延缓肿瘤的生长是一种潜在的抗肿瘤策略。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有诱导细胞钙化能力的聚合物，避开了细胞靶向的化疗药物的渗透性不足的问题，本发明提供的聚合物能够诱导细胞钙化，从而抑制肿瘤细胞的生长。

本发明提供了一种具有诱导细胞钙化能力的化合物，具有式(I)结构:

其中，10≤x≤16，0≤m≤1，1≤n≤10，1≤i≤5，10≤p≤j，20≤j≤50。

本发明提供了一种具有诱导细胞钙化能力的化合物的制备方法，包括：

由阿仑膦酸与具有式(II)结构的聚氨基酸在水性介质中发生反应得到；

式(II)中，10≤x≤16，0≤m≤1，1≤n≤10，1≤i≤5，20≤j≤50。

优选的，包括以下步骤：

A)将具有式(II)结构的聚氨基酸溶解于水中，与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合，反应，得到第一反应溶液；

B)在第一反应溶液中加入阿仑膦酸，搅拌，进行反应，得到第二反应溶液；

C)第二反应溶液经透析、冻干，得到具有式(I)结构的聚合物。