[发明专利]一种光-酶催化合成手性氟代苯乙醇的方法

说明书

本发明公开了一种光‑酶催化合成手性氟代苯乙醇的方法。该方法包括以下步骤：a)将苯乙烯或取代苯乙烯、氟试剂、光催化剂加入反应体系，在氙灯照射下进行第一步反应；b)反应完成后，往a)的反应体系中加入产羰基还原酶的基因工程菌、D‑葡萄糖，进行第二步催化反应；c)反应完成后，以有机溶剂多次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂得到目标粗产物；d)将目标粗产物进行过柱纯化，得到目标产物。本发明以光、酶催化相结合的方式，实现了不同种类的手性氟代苯乙醇的合成，原料成本低廉，以两步一锅的制备方法操作简便，反应过程条件温和、绿色环保、底物转化率高且立体选择性好。

技术领域

本发明涉及手性邻氟醇的合成技术领域，具体涉及一种光-酶催化合成手性氟代苯乙醇的方法。

背景技术

氟原子具有原子半径小且电负性大的特点，在有机化合物中引入氟原子，可形成稳定的C-F键，且使化合物的物理、化学性质以及生物活性等发生变化，因而在医药、农药以及材料等各领域均有着重要的应用。其中，手性邻氟醇化合物作为合成如类固醇、类糖等天然产物类似物以及重要药物靶点的中间体，其合成方法的研究与改进也成为了一个重要的研究课题。

邻氟醇的传统化学合成方法，主要为烯烃或环氧化物的氟化，但由于立体选择性的限制，无法应用于手性邻氟醇的合成中。以酮还原酶还原α-氟代酮方法，以其高反应活性以及立体选择性，成为合成手性邻氟醇最有效的途径。而目前α-氟代酮的制备，大多依赖于有机金属催化剂或强氧化剂，制备成本高昂且生产过程易产生环境污染；Deng及其团队开发了以β-酮酸脱羧氟化的方法制备α-氟代酮，但β-酮酸性质不稳定，易分解为酮，需即制备即用，在实际应用中具有一定的限制。Wu及其团队开发了以β-酮酯为原料，以双酶串联催化合成手性邻氟醇，但原料β-酮酯价格较高，且合成路线的原子经济性较低，导致其应用成本较高。

基于目前手性邻氟醇合成方法的局限性，本发明希望开发一种高效、通用且环保的合成方法，并降低合成成本。

发明内容

本发明旨在针对现有技术的技术缺陷，提供一种光-酶催化合成手性α-氟代苯乙醇的方法。该方法以苯乙烯或取代苯乙烯为原料，通过氟试剂氟化得到消旋α-氟代苯乙醇、后以光催化氧化得到α-氟代苯乙酮，最后以不同立体选择性的羰基还原酶催化还原，实现光学纯的两种构型α-氟代苯乙醇及对应衍生物的合成(如化学方程式1)，并且合成过程通过两步一锅的方法实现。

本发明所述的两步一锅法，第一步为苯乙烯或取代苯乙烯的氟化以及光催化氧化串联反应，在苯乙烯或取代苯乙烯的反应体系中同时加入氟试剂与光催化剂，在光照下进行反应。第二步为羰基还原酶催化第一步产物的立体选择性还原，通过在反应体系中加入不同立体选择性的羰基还原酶实现两种构型α-氟代苯乙醇及对应衍生物的合成。

具体的，本发明提供的一种光-酶催化合成手性氟代苯乙醇的方法，包括以下步骤：

a)将苯乙烯或取代苯乙烯、氟试剂、光催化剂加入反应体系，在氙灯照射下进行第一步反应；

b)反应完成后，往a)的反应体系中加入产羰基还原酶的基因工程菌、D-葡萄糖，进行第二步催化反应；

c)反应完成后，以有机溶剂多次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂得到目标粗产物；

d)将目标粗产物进行过柱纯化，得到目标产物。

优选的，所述的取代苯乙烯选自3-氯苯乙烯、4-氯苯乙烯、4-氟苯乙烯、4-溴苯乙烯、4-甲氧基苯乙烯中的一种或多种。

优选的，所述的氟试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐)，即Selectfluor试剂。