[发明专利]一种帕西洛韦中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种帕西洛韦(Paxlovid)中间体的合成方法，涉及化学药物中间体技术领域。包括如下步骤：3,3‑二甲基‑4‑氧代丁酸酯与S‑取代亚磺酰胺反应生成化合物C‑1；化合物C‑1和单卤素取代乙酸酯在强碱作用下反应，利用S‑取代亚磺酰胺手性诱导，得到化合物C‑2；化合物C‑2在强碱作用下形成过渡态中间体化合物C‑3，进一步在强碱作用下和S‑取代亚磺酰手性诱导下，生成化合物C‑4；化合物C‑4脱保护基得化合物C‑5；化合物C‑5经还原反应得帕西洛韦中间体。本发明的方法原料低价易得、能耗低、制备简单、安全性高且降低了因手性拆分导致的损失。

技术领域

本发明涉及化学药物中间体技术领域，具体涉及一种帕西洛韦(Paxlovid)中间体的合成方法。

背景技术

化合物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐用式(A)表示，是合成新冠抗病毒口服药帕西洛韦(Paxlovid)和丙型肝炎蛋白酶抑制剂波普瑞韦重要的中间体，由(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐合成帕西洛韦，具有操作简单、利于工业化生产等特点。该中间体结构式如下：

PCT国际专利申请WO2004/113295公开了一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其具体合成路线如下：

其中，R₂为氢或乙烷。虽然该方法合成了帕西洛韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，但是该合成过程中使用昂贵的钯碳催化剂和比较危险的氢化铝锂还原剂，在工业化生产中安全性是很大的挑战，而且反应需要使用特殊设备，导致生产成本较高，能耗和设备的占用率高。此外，该合成方法的步骤极其繁琐，反应时间较长，不仅增大了生产成本和后处理成本，还严重影响最终产物的收率和纯度。

PCT国际专利申请WO2007/075790公开了一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其具体合成路线如下：

虽然该方法合成过程中同样使用了昂贵的催化剂钯碳、箔碳和AgNO₃，和采用了强氧化剂过硫酸钾和危险的氢化铝锂还原剂。反应时对设备需要有特殊要求，此外该合成方法的步骤繁琐，反应时间较长，如最后一步就需要在烘干箱中处理3天左右，该方法对化合物的手性无法控制，需要手性拆分，增加操作步骤，还严重影响产品的收率和生产成本。

中国专利公开号CN103435532B公开了一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其具体合成路线如下：

该方法采用6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐为原料，难以获得，价格高。反应中使用了极易燃的仲丁基锂，危险性较高。最后一步使用了腐蚀性较大的二氯亚砜，对设备有较高的防腐要求。该路线并无手性控制的策略，通过手性拆分，增加操作步骤，还严重影响产品的收率和生产成本。

因此，针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种原料低价易得、能耗低、制备简单、安全性高且降低因手性拆分导致的损失的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的制备方法，以3,3-二甲基-4-氧代丁酸乙酯为起始原料，引入S-叔丁基亚磺酰胺基团，在合成桥环结构的过程中，S-叔丁基亚磺酰胺基团能够诱导作用，选择性合成所需的对映异构体，避免了现有合成方法中因手性拆分导致的损失。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：