[发明专利]一种含芳香胍基类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含芳香胍基类化合物及其制备方法与应用。含有通式I的一种芳香胍基类化合物及其药学上可接受的盐、对映异构体、非异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；本发明基于SHP099为先导化合物，制备出一类芳香胍基的全新化合物，以解决目前SHP2抑制剂结构骨架单一等问题；本发明重要意义在于提供很多修饰位点，为后期结构改造提供基础。同时本发明的实施例证实了化合物对SHP2磷酸酶具有变构抑制作用，为后续开发SHP2磷酸酶抑制剂提供骨架支持。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的SHP2抑制剂及其医药用途。

背景技术

SHP2是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，具有两个N末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。这两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。作为血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞因子(FGF)、白细胞介素-3(IL-3)、白血病抑制因子(LIF)及α-干扰素(INF-α)等生长因子的下游信号分子，SHP2参与RAS/MAPK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路、JNK通路等在内的多条信号通路。因此，发现和寻找具有较好成药性的SHP2抑制剂逐渐成为工业界和学术界的一大热点研究领域。

发明内容

发明目的

本发明需要解决的技术问题之一是提供一类末端为杂芳香胍基类全新SHP2抑制剂，以解决目前SHP2抑制剂结构骨架单一等问题。解决上述技术问题的方案如下：

技术方案

一种如通式I所示的化合物，及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药

X为N或CH；

L为键、O或S；

R¹、R²和R³分别独立地为氢、卤素、氨基；

R⁴和R⁵独立地为氢、C6-C10芳环、C5-C10杂芳环；其中所述的芳环或杂芳环可任选地被一个或多个取代基取代；

或者，R⁴和R⁵分别为C(＝O)R^aR^b或C(＝O)R^cR^d。其中，R^a,R^b,R^c和R^d独立地为不存在、氢、C1-C3烷基、C6-C10芳环、C5-C10杂芳环；其中所述的芳环或杂芳环可任选地被一个或多个取代基取代；

所述的化合物，其特征在于所述的化合物为如下结构式中任意一个：

一种药物组合物，其特征在于含有所述的化合物和药学可接受的辅料。

所述的药物组合物，其特征在于药物组合物制成片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉剂。

所述的化合物、所述的药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物、作为抗肿瘤药物的前药或作为抗肿瘤药物的中间体中应用。

有益效果

本发明首次公开一系列含有胍基结构的SHP2抑制剂，相较于阳性对照SHP099，具有更好的酶抑制活性和抗肿瘤活性，为后续开发抗肿瘤药物提供支持。

具体实施方式

中间体(4-叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羧酰亚胺盐酸盐(A1)的合成