[发明专利]一种含杂环串联类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含杂环串联类化合物及其制备方法与应用。含有通式I的杂环串联类化合物及其药学上可接受的盐、对映异构体、非异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；本发明基于SHP099为先导化合物，制备出一类末端为杂环串联的全新化合物，以解决目前SHP2抑制剂结构骨架单一等问题；本发明重要意义在于提供很多修饰位点，为后期结构改造提供基础。同时本发明的实施例证实了化合物对SHP2磷酸酶具有变构抑制作用，为后续开发SHP2磷酸酶抑制剂提供骨架支持。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含杂环串联类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

SHP2是一个在体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，具有两个N末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。这两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。作为血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞因子(FGF)、白细胞介素-3(IL-3)、白血病抑制因子(LIF)及α-干扰素(INF-α)等生长因子的下游信号分子，SHP2参与RAS/MAPK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路、JNK通路等在内的多条信号通路。因此，发现和寻找具有较好成药性的SHP2抑制剂逐渐成为工业界和学术界的一大热点研究领域。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是提供一类末端为杂环串联的全新SHP2抑制剂，以解决目前SHP2抑制剂结构骨架单一等问题。

解决上述技术问题的方案如下：

一种如通式I所示的化合物，及其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药

R¹、R²和R³分别独立地为氢、卤素、氨基；

X为N或CH；

L为键、O或S；

独立地是单键或双键:

当为双键时，Y¹为N，Y²为CH；

当为单键时，Y¹为C＝O,Y²为NR^a或CR^bR^c，其中R^a,R^b和R^c分别独立地为氢、C1-C3的烷基、C1-C3的羟烷基、C1-C3的烷氧基；

R⁴为或其中，n＝0或1；

所述的化合物，其特征在于所述化合物为如下结构式中任意一个：

。

一种药物组合物，其特征在于含有所述的杂环串联类化合物和药学可接受的辅料。

所述的药物组合物，其特征在于药物组合物制成片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉剂。

所述的杂环串联类化合物、所述的药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物、作为抗肿瘤药物的前药或作为抗肿瘤药物的中间体中应用。

有益效果

本发明首次公开一系列含有新骨架的含杂环串联类化合物，该类化合物为SHP2抑制剂，该类化合物具有一定抗肿瘤活性，为后续开发抗肿瘤药物提供支持。

具体实施方式

中间体3-氯-4-碘-2-吡啶胺(A1)的合成：