[发明专利]一种匹可硫酸钠中间体中杂质及其制备方法

说明书

本发明涉及医药生物技术领域，尤其涉及一种匹可硫酸钠中间体中杂质及其制备方法，所述杂质具有式Ⅰ所示结构。本发明在保护气条件下，将具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯酚和第一酸液混合，进行亲核取代反应，再采用第一碱性试剂中和，纯化后，得到具有式Ⅰ所示结构的杂质。本发明制备的具有式Ⅰ所示结构的杂质的收率和纯度均较高。同时，本发明提供的制备方法操作简单，可控性强，条件温和，可用于匹可硫酸钠工艺研发、生产等质量标准建立、质量控制环节，为匹可硫酸钠用药安全性提供技术支持。本发明可以用于匹可硫酸钠合成中杂质的定性及定量分析等质量研究，从而有助于提高匹可硫酸钠的质量，并为降低匹可硫酸钠的用药风险提供重要的指导意义。

技术领域

本发明涉及医药生物技术领域，尤其涉及一种匹可硫酸钠中间体中杂质及其制备方法。

背景技术

匹可硫酸钠(Sodium picosulfate)化学名为4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐一水合物，是由意大利DeAngeli公司开发。1980年5月该药以Laxoberon的商品名获得上市许可，目前已在意大利、德国、日本、澳大利亚等多个国家广泛使用，2012年7月美国FDA批准匹可硫酸钠-氧化镁-枸橼酸口服散剂上市(商品名：Prepopik)。该药临床效果好、副作用很小、安全系数高，作为日服1次的便秘药，匹可硫酸钠在治疗便秘方面与国内已上市的药物比较具有较大的技术优势，市场前景广阔。

最早报道制备匹可硫酸钠的专利有GB1152199A，相关专利有US3528986A、ES860452A等，具体的路线主要为：

根据反应机理分析，在第一步反应中，以苯酚为起始原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲醛进行缩合反应得4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚，再与氯磺酸进行硫酸酯化、碱中和后得到4，4′-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐(即匹可硫酸钠无水物)。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种匹可硫酸钠中间体中杂质及其制备方法，所述杂质具有式Ⅰ所示结构；本发明制得的具有式Ⅰ所示结构的杂质的收率和纯度均较高。

本发明提供了一种匹可硫酸钠中间体中杂质，具有式Ⅰ所示结构：

本发明还提供了一种匹可硫酸钠中间体中杂质的制备方法，包括以下步骤：

在保护气的条件下，将具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯酚和第一酸液混合，进行亲核取代反应，再采用第一碱性试剂中和，纯化后，得到具有式Ⅰ所示结构的杂质；

优选的，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：

将具有式Ⅲ所示结构的化合物溶液与还原剂混合，进行反应，再采用酸性试剂中和，纯化后，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；

优选的，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：

在保护气的条件下，将具有式Ⅳ所示结构的化合物、吡啶-2-甲醛和第二酸液混合，进行缩合反应，再采用第二碱性试剂中和，纯化后，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；

优选的，所述具有式Ⅳ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：

在保护气的条件下，将吡啶-2-甲酸溶液与氯代试剂混合，进行回流反应，得到的反应产物与苯酚反应后，再与路易斯酸混合，进行反应，纯化后，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物。

优选的，所述保护气为氮气；

所述吡啶-2-甲酸溶液中的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯和苯中的至少一种；