[发明专利]还原型β-烟酰胺单核苷酸二钠盐的多晶型及其制法和用途

说明书

本发明涉及一种化合物NMNH二钠盐，尤其涉及一种还原型β‑烟酰胺单核苷酸二钠盐的多晶型物及其制备方法，和它们作为药物成分、保健品成分、化妆品成分或作为食品添加剂的用途，以及含有这些盐的制剂，属于医药、保健品、化妆品、食品增加剂领域。具体的，本发明公开了NMNH二钠盐多晶型物，所述晶体具有优异的溶解性能，优于无定型的稳定性能、流动性能、抗吸湿性能和提纯效果。晶型制备工艺简单，容易控制，适合规模化生产。

技术领域

本发明涉及医药、保健品和化妆品的化学原料领域，具体地涉及还原型β-烟酰胺单核苷酸二钠盐的多晶型及其制法和用途。

背景技术

作为抗衰领域最热门的分子之一，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)毫不例外的成为了历代抗衰物质的中心。NAD⁺是超过500种酶促反应所需的一种重要辅酶，因其在氧化和还原中的作用而众所周知(Ansari和Raghava,2010；Rajman等人,2018；Stein和Imai,2012)。越多的研究指示，增加NAD⁺当量可明显改善多器官功能，包括肝功能、肾功能、心脏功能和骨骼肌功能(Canto等人,2012；Mills等人,2016；R ajman等人,2018)。NAD⁺可以在从头生物合成途径(de novo biosynthesis pathway)中使用色氨酸，在preiss-handler途径中使用烟酸(NA)，以及在补救途径(salvage pathway)中使用烟酰胺(NAM)、烟酰胺核糖苷(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)来合成(Canto等人,2015；Chiarugi等人,2012；Johnson和Imai,2018)。特别地，作为NAD⁺关键中间体，NAM、NR和NMN已经因为它们在许多小鼠疾病模型中的潜在治疗作用而被广泛地研究(Mills等人,2016)，其中NMN被认为是当前最合适的NAD⁺前体，且目前NMN正在全球市场上热销，备受消费者的青睐。

NMNH(分子结构如式(A)所示)中文名称为“还原型烟酰胺单核苷酸”或“还原型β-烟酰胺单核苷酸”，是NMN的还原形式，是一种补充NAD⁺的新前体，具有比NMN更好的NAD⁺促进作用以及其他的生物学功能如增加细胞抗氧化能力、减少脂肪积累、减少炎性反应和抑制肿瘤细胞生长等，是一种具有显著商业潜力的健康促进试剂(WO2021098725A1)。

NMNH的合成工艺市场上还处于实验室研发阶段，还不能实现工业化生产，主要技术难点：1)NMNH是NMN的还原形式，容易被空气氧化；2)在实验室只有通过制备色谱的方法才能得到纯度较高的水溶液，且需通过冻干的方法才能得到无定型固体，这种方法对产品无提纯效果，冻干得到的无定型固体为泡沫状、流动性差、容易吸潮变为油、降解快；3)尚未有多晶型物报道。众所周知，工业上非必要不选用冻干技术，因为冻干需要高耗能且产能受限；无定型固体能量比晶体固体高、更不稳定。

因此，本领域迫切需要开发新的具有稳定性好、流动性好、适合产业化等优点的NMNH类化合物及其多晶型物。

发明内容

本发明的目的在于提供新的具有稳定性好、流动性好、适合产业化等优点的NMNH类化合物及其多晶型物，即NMNH二钠盐的多晶型及其制备方法和用途。

本发明的第一方面提供了一种还原型β-烟酰胺单核苷酸二钠盐的晶体，所述晶体的晶型选自下组：晶型A、晶型B、或晶型C。

在另一优选例中，还原型β-烟酰胺单核苷酸二钠盐的结构如式Ⅰ所示：

在另一优选例中，所述的还原型β-烟酰胺单核苷酸二钠盐的晶体为水合物。

在另一优选例中，所述的还原型β-烟酰胺单核苷酸二钠盐的结构式如式Ⅱ