[发明专利]一种光氧化还原催化N-芳基胺与环酮肟酯C(sp3

说明书

本发明公开了一种光氧化还原催化N‑芳基胺与环酮肟酯C(sp³)‑C(sp³)交叉偶联方法。该方法以环酮肟酯作为氰烷基化试剂，在无金属催化的条件下实现N‑芳基胺和环酮肟酯的C(sp³)‑C(sp³)交叉偶联反应，各种N‑芳基胺和环酮肟酯在温和条件下以良好至优异的产率转化为相应的目标化合物，具有宽泛的反应底物适应范围。该合成策略可以应用于d‑氨基羰基类化合物、短肽类化合物的结构修饰。催化反应条件温和简单，在3CzClIPN作为催化剂于室温下即可顺利进行，反应可控度高，成本低，不需要使用金属催化剂、碱和/或另外的配体即可获得高度的区域选择性，适合于放大生产。

技术领域

本申请属于有机合成方法学技术领域，具体涉及一种光氧化还原催化N-芳基胺与环酮肟酯C(sp³)-C(sp³)交叉偶联方法。

背景技术

功能胺类化合物被认为是重要的结构单元，广泛存在于药物分子和天然产物结构中。由于它们丰富的化学和生物活性，制备和/或修饰这类化合物的通用合成策略的开发已经引起越来越多的关注。在已经报道的方法中，N-芳胺的烷基化是生产含氮有机化合物的最有效途径之一，其引入C(sp³)部分以改变空间构象，并增加药物化合物的亲油性和亲水性。N-芳基胺烷基化的典型方法主要依赖于CDC(交叉脱氢偶联)反应，尽管在这方面取得了重大进展，但仍存在相当大的局限性：(1)大多数方法严重依赖于活化的烷基C(sp³)-H键与杂原子(如O、S和N)或吸电子基团(如腈、酯、酮和酰胺)相邻的底物。(2)通常需要超化学计量的氧化剂和高温，导致化学选择性和原子经济性差。因此，开发温和且可持续的合成策略以通过α-氨基C-H官能化，实现具有挑战性的C(sp³)-C(sp³)交叉偶联仍然是非常可取的。

可见光光催化由于其环境友好性和可持续性，已被开发为有机转化的有力工具，并且最近应用于N-芳胺的烷基化。2017年，Yu课题组报道了一种新型的可见光驱动钯催化的N-芳基胺与烷基溴的自由基烷基化，各种叔、仲和伯未活化的烷基溴在所述简单条件下构建获得季碳中心(Angew.Chem.，Int.Ed.，2017，56，15683-15687)。不久之后，Cong课题组开发了可见光N-芳基胺与N-(酰氧基)邻苯二甲酰亚胺的光氧化还原脱羧烷基化，使用赤藓红B敏化TiO₂作为光催化剂(Org.Lett.，2018，20，3225-3228)。Zhang课题组报道了通过光活化的电子供体-受体(EDA)配合物进行类似的脱羧烷基化反应(Org.Chem.Front.，2021，8，2473-2479)。此外，Katritzky盐也被证明是有效的烷基化前体，应用于可见光促进的N-芳胺的烷基化(Org.Chem.Front.，2019，6，3902-3905；Org.Lett.，2020，22，7290-7294)。虽然这些方法提供了一种有效的烷基化N-芳基胺的方法，但它们主要集中在这三种烷基自由基来源，尤其是远端取代的烷基自由基仍然很少见。

最近，具有氧化还原活性的环酮肟酯作为自由基前体在过渡金属或光氧化还原催化下通过C-C键活化得到了深入探索。2021年，Gong、Lu及其同事开发了甘氨酸衍生物与环丁酮肟酯的直接C-H氰基烷基化反应，这种转化的关键是结合Fe(NTf₂)₂和吡啶-恶唑啉配体作为一种有效的催化体系。此外，2-氨基羰基部分对于催化剂体系和甘氨酸衍生物之间的螯合是必不可少的(ACS Catal.，2021，11，4288-4293)。受上述工作的启发，发明人设想是否有可能在光氧化还原条件下实现N-芳基胺和环酮肟酯的自由基偶联。