[发明专利]含有比索洛尔和依那普利的药物组合物及其工艺

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有比索洛尔、依那普利的制剂及其工艺。所述缓释制剂为包含富马酸比索洛尔缓释部分和马来酸依那普利速释部分的双层片剂。本发明所提供的含有富马酸比索洛尔、依那普利缓释制剂稳定性好，溶出效果较好，适合进一步临床推广应用。

技术领域

本发明涉及一种缓释制剂，具体涉及一种含有富马酸比索洛尔、马来酸依那普利的缓释制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

比索洛尔，为β1-肾上腺受体阻滞剂。用于治疗高血压、冠心病(心绞痛)、伴有心室收缩功能减退的中度至重度慢性稳定性心力衰竭。据文献报道，本品从胃肠道几乎完全被吸收(＞90％)。由于肝脏首过效应很小(＜10％)，故其表现出高达约90％的生物利用度。本品的血浆蛋白结合率约为30％，分布容积为3.5升/kg，总清除率约为15升/h。每天一次给药后血浆半衰期为10-12小时，在血浆中可维持24小时。

依那普利，为血管紧张素转化酶抑制剂，用于治疗原发性高血压。马来酸依那普利在肝脏水解为依那普利拉，后者是肾素血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。肾素血管紧张素转换酶(ACE)为肽基二肽水解酶，可将血管紧张素Ⅰ(AgⅠ)转化为缩血管物质血管紧张素Ⅱ(AgⅡ)。抑制ACE可以减少组织和血浆中AgⅡ的形成，减少醛固酮分泌，提高血浆钾浓度。AgⅡ对肾素分泌的负反馈作用减弱会引起血浆肾素活性升高。ACE也可降解缓激肽(血管舒张肽)，抑制ACE可提高循环和局部激肽释放酶一激肽系统的活性(也提高前列腺素系统的活性)。ACEI的降压和某些副作用与该机制有关。对于高血压病人，马来酸依那普利可降低卧位和坐位血压，而不引起代偿性心率加快。在血流动力学检查中，马来酸依那普利可显著降低周围血管阻力。

张宇研究发现“富马酸比索洛尔联合依那普利治疗慢性心力衰竭患者，可降低血清BNP、hs-CRP、VEGF水平，改善新功能，提高运动耐力、生活质量，疗效显著”(参见张宇，富马酸比索洛尔联合依那普利对慢性心力衰竭患者的影响，实用中西医结合临床，2021年21卷16期)

发明内容

本发明目的在于提供一种含有富马酸比索洛尔、马来酸依那普利的缓释制剂，所述的缓释制剂为包含富马酸比索洛尔缓释部分和马来酸依那普利速释部分的双层片剂。

具体的，所述的富马酸比索洛尔缓释部分包含以下组分：

所述的马来酸依那普利速释部分包含以下组分：

优选的，所述的富马酸比索洛尔缓释部分包含以下组分：

所述的马来酸依那普利速释部分包含以下组分：

进一步优选的，所述的富马酸比索洛尔缓释部分中填充剂为乳糖、β-环糊精的混合物；所述的缓释材料为乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠的混合物；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述的助流剂为微粉硅胶；所述的润滑剂为氢化植物油。

更优选的，所述乳糖、β-环糊精的使用比例为1-5:5-13；所述的乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠的使用比例为1-5:6-10:1-6

最优选的，所述乳糖、β-环糊精的使用比例为3:7；所述的乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠的使用比例为3:8:4。

本发明的目的之二在于提供上述缓释制剂的制备方法，所述缓释制剂的制备方法包含以下步骤：

步骤A，将富马酸比索洛尔、填充剂、助流剂、缓释材料混合，制粒，再加入崩解剂、润滑剂混合，压片，得素片，备用；

步骤B，将马来酸依那普利、微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、欧巴代混合，制成包衣液，pH调节剂调节pH至3.0-4.5，包衣液备用；