[发明专利]通过微通道反应制备醋酸阿比特龙中间体的方法

说明书

公开一种微通道反应制备醋酸阿比特龙中间体的方法，包括(1)将碘、四甲基胍溶于溶剂中制成碘和四甲基胍各自浓度分别为0.2～3.0kg/L的溶液R；(2)将3β‑羟基‑雄甾‑5‑烯‑17‑腙溶于溶剂中制成浓度为0.1～2.0kg/L的浆料S；(3)将溶液R和浆料S按一定的动态物料配比引入到微通道反应器连续反应；(4)将从微通道反应器中流出的反应液固‑液分离，分离出的液体加入还原性溶液进行淬灭，淬灭后蒸馏浓缩，回收有机溶剂，残余物加水洗涤，过滤分离，得到固体；(5)向得自步骤(4)的固体中加入混合溶剂并加热转化，得到17‑碘‑雄甾‑5,16‑二烯‑3β‑醇。该方法副产物少，生产效率高，设备规模小，产品质量优的特点，该方法适合大规模产业化生产。

技术领域

本发明属于化学制药领域，更具体地，本发明涉及通过微通道反应制备醋酸阿比特龙中间体、特别是17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇中间体的方法。

背景技术

醋酸阿比特龙是一种口服CYP17酶不可逆抑制剂，由Ceotocor Ortho公司开发，用于与泼尼松联用治疗去势抵抗性前列腺癌，于2011年4月28日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。与目前的常规治疗方法相比，醋酸阿比特龙疗效更好，副作用更低。

WO1995009178A1公开了一种制备醋酸阿比特龙的方法，合成路线如下：

该路线以醋酸去氢表雄酮为起始原料，首先和水合肼发生缩合反应，得到去氢表雄酮-17-腙中间体，经碘代反应，然后在钯催化剂存在下与二乙基-(3-吡啶基)硼烷进行偶联反应得到阿比特龙，最后再与醋酸酐酯化得到醋酸阿比特龙。

如上述工艺路线，中间体3(17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇)的制备属于碘取代反应，文献Tetrahedron Letters,Vol.24,No.l5,pp 1605-1608,1983公开了一种改进的制备乙烯基碘代物的方法，其中提到的改进方法包括三个方面(1)反应严格控制水分(2)使用四甲基胍作碱(3)将底物加入到碘溶液中；直接以化合物1为底物，采用四甲基胍为碱，制备得到目标碘化物收率为75％，另外会生成16％的二碘化物。

专利WO1995009178A1提供了一种技术方案，该方案使用四氢呋喃乙醚混合溶液为溶剂，加入碘，搅拌溶解降温，加入四甲基胍，搅拌。将化合物1的四氢呋喃溶液缓慢(2h)滴加入上述碘溶液中，加毕，控温0℃反应1h。后处理滤除盐后，真空浓缩成油状物，该油状物继续在油浴中加热4h(使17,17-二碘副产物转化为产品)后，溶解杂乙醚中，乙醚溶液经稀盐酸、水洗涤后分液，干燥，浓缩结晶得到粗品，粗品经正己烷洗涤干燥后再加个乙醇水重结晶，得到目标产品，收率83.0％。该工艺在产业化中还有两个问题需要解决，第一是溶剂的用量太大，按照文献用量，化合物1投料90.74g，反应中需要用到四氢呋喃6.25L和乙醚2.0L作溶剂，后处理还要用到33倍体积的乙醚，固液比达到1:120，这种固液比无法用于大规模生产，且乙醚具有低沸点和麻醉作用，大量使用具有安全风险。由于化合物1在四氢呋喃和乙醚中的溶解度很小，改善这个问题难度很大，或者考虑改变溶剂使用方法。第二是反应后处理复杂，需要使用酸洗、水洗、盐洗及正己烷洗涤，不仅产生大量废水废液，操作工序的复杂直接导致生产效率的低下和成本的上升。

从现有技术的疑难来看，解决由化合物2到化合物3的生产问题，对于醋酸阿比特龙的产业化生产具有重要意义。

发明内容

为了克服上述问题，本发明人提供一种解决方案，即利用微通道反应制备醋酸阿比特龙中间体。

本发明提供一种通过微通道反应制备醋酸阿比特龙中间体17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的方法，该方法包括如下步骤：

(1)将碘、四甲基胍溶于溶剂中，配制成碘和四甲基胍各自的浓度分别为0.2～3.0kg/L的溶液R；