[发明专利]包含4-((2-羟基-3-甲氧基苯甲醇)氨基)苯磺酰胺衍生物的水性肠道外药物制剂

说明书

本发明提供了包含改善溶解度的4‑((2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醇)氨基)‑苯磺酰胺12‑LOX抑制剂的水性药物制剂。本发明还提供了包含选择性12‑LOX抑制剂和2‑羟烷基‑β‑环糊精的水性肠道外药物制剂。

背景技术

脂肪氧合酶是一类非血红素含铁酶，它可以通过区域专一性和立体专一性氧化多不饱和脂肪酸基质，如花生四烯酸(AA)和亚油酸(LA)。(Solomon等人，《化学生物杂志》，1997，4，795–808；Brash，《生物化学杂志》，1999，274，23679–23682)。这些顺式，顺式-1,4-戊二烯基质的位置对应必要的脂肪氧合酶，有三种主要的人类脂肪氧合酶：5-LOX、12-LOX和15-LOX-1，分别氧化C-5、C-12和C-15位置。脂肪氧合酶是一系列代谢途径的第一步，这些酶产物(类花生酸)是激素的前体(如白三烯和脂氧素类)，介导各种细胞功能。(Serhan等人，《化学评论》，2011，111，5922-5943)。因此，脂肪氧合酶及其生物活性代谢产物(例如，羟基二十碳四烯酸(HETE)和白三烯A4)与多种炎性疾病和癌症有关。

12-LOX以血小板型、白细胞型和表皮型三种同工酶的形式存在，在大鼠、小鼠、猪和牛中发现了白细胞12-LOX，而在人类中没有发现白细胞12-LOX。(Yamamoto，《生物化学与生物物理学报》，1992，1128，117-131；Funk等人，《欧洲生物化学学会联合会(FEBS)快报》，1997，402，162-166)。

已证明，12-LOX在许多病症和/或疾病中发挥作用，例如皮肤病和血小板止血、移植/异种移植、癌症(包括但不限于前列腺癌、大肠癌、乳腺癌和肺癌)、1型和2型糖尿病、糖尿病肾脏疾病(糖尿病肾病)、糖尿病神经疾病、心血管疾病(包括但不限于心肌梗死、充血性心力衰竭、心力衰竭和中风)、血栓症、肝素诱导性血小板减少症(HIT)、阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、胰岛素抗性和炎症。

对基于4-((2-羟基-3-甲氧基苯甲醇)氨基)-苯磺酰胺的支架进行鉴定并用于药物化学优化和生物学表征，(Luci,DK等人，《药物化学杂志》，2014，57，495-506，以及第10,266,488号和第10,752,581号美国专利)。这种优化产生了几种高潜选择性12-LOX抑制剂，例如N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-((2-羟基-3-甲氧基苯甲醇)氨基)苯磺酰胺(化合物1)、N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4-((2-羟基-3-甲氧基苯甲醇)氨基)苯磺酰胺(化合物2)和4-((2-羟基-3-甲氧基苯甲醇)氨基)-N-(3-异丙苯基)苯磺酰胺(化合物3)、TFA。

4-((2-羟基-3-甲氧基苯甲醇)氨基)-苯磺酰胺和相关的12-LOX抑制剂的治疗用途面临的挑战是水溶性较差(5μM)。需要4-((2-羟基-3-甲氧基苯甲醇)氨基)-苯磺酰胺12-LOX抑制剂的水性药物制剂。

相对不溶的化合物，即在水中的溶解度小于200μg/mL，可能表现出有价值的药物活性，但它们作为药物的开发，特别是在肠道外剂型中的开发存在挑战。长期以来，肠道外药物制剂一直采用非水性溶剂，以溶解不溶于水的药物。但是，这些具有化学和生物惰性的有机溶剂可能产生药理和毒理作用。这些方法通常不足以溶解足够量的肠道外制剂药物。此外，只有溶解在体液中的治疗性化合物才能穿过生物屏障，并在蛋白或细胞表面或某些细胞内结构上达到其作用部位。

发明内容

本发明提供了用于肠道外给药(包括静脉给药)的水性药物制剂，其包含4-((2-羟基-3-甲氧基苯甲醇)氨基)-苯磺酰胺12-LOX抑制剂。优选方法为通过静脉输注将这些制剂作为治疗剂给药来治疗或预防12-LOX介导性疾病和病症。

本发明在一个实施例中提供了水性药物制剂，其包含：

-化合物1

或其可药用盐；以及

-2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)，含量在1％-50％w/v之间，