[发明专利]羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种羟基萘酮‑苯硼酸类化合物、制备方法和用途。本发明所述的化合物如式(Ⅰ)所示。该类化合物能够被肿瘤内高水平的活性氧簇(ROS)触发激活，从而释放出具有抗肿瘤活性的邻萘醌类化合物，在细胞水平和动物水平均表现出良好的的抗肿瘤活性，同时具有良好的安全性，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域的有机化合物，特别涉及羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途。

背景技术

邻萘醌类化合物广泛存在于天然产物中，由于其包含高反应性小分子，因而大多数天然产物具有广泛的生物活性，例如抗氧化、抗菌、诱导细胞凋亡的活性等。近年来，尤其是在抗肿瘤药物领域，天然邻萘醌类化合物显示出强效的抗肿瘤活性，如丹参酮IIA、β-拉帕醌均进入临床II期研究，因而其备受关注。(Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,2020,20(19),2019-2035)。研究表明邻萘醌类化合物主要通过三种机制发挥抗肿瘤活性：一是产生烷基化介质，抑制DNA的合成从而产生细胞毒作用；二是抑制肿瘤细胞内多种关键酶的活性，如丙酮酸激酶、拓扑异构酶等，从而使肿瘤细胞发生凋亡；三是大幅度提升肿瘤细胞中的氧化应激水平，打破肿瘤细胞的氧化还原平衡，从而诱导肿瘤细胞凋亡(CurrentCancer Drug Targets,2017,17(2),122-136)。邻萘醌类化合物具有良好的抗肿瘤活性，但临床试验显示，邻醌化合物对正常组织具有全身性毒副作用，这极大限制了该类化合物在临床上的应用。造成该类化合物毒副作用的一个主要原因邻醌基团既是该类化合物的药效团，同时也是毒性基团。邻醌类化合物不仅可以在肿瘤组织中经代谢发挥抗肿瘤活性，还能够在体内正常组织中的单电子氧化还原酶(如细胞色素P450还原酶、黄嘌呤氧化酶等)的催化作用下还原代谢邻萘醌类化合物，产生半醌自由基及ROS，从而对正常细胞产生毒性(European Journal of Medicinal Chemistry 2017,129,27–40)。因此，提高邻萘醌类化合物对肿瘤细胞的选择性，降低其毒副作用，具有极大的临床应用价值。

前药策略在抗肿瘤药物领域应用广泛，能够提高抗肿瘤药物的靶向性，从而显著降低抗肿瘤药物的全身性毒副作用。目前普遍认为，与正常组织相比，肿瘤组织中的ROS水平可以达到显着更高的浓度，最高可达100μM。(Journal of Medicinal Chemistry 2021,64(1),298–325)。因此，基于这一特点，可以设计ROS响应型的前药，从而提高邻萘醌类化合物对肿瘤细胞的选择性，以此来避免其被正常细胞中的单电子氧化还原酶代谢而产生的全身性毒副作用。据报道，硼酸或硼酸酯基团是ROS的特异性触发基团，近年来已被广泛用于ROS靶向荧光探针及抗肿瘤前药的设计中。

发明内容

发明目的：本发明提供了羟基萘酮-苯硼酸类化合物，该化合物可以被肿瘤内高水平的活性氧簇(ROS)触发激活，释放出具有抗肿瘤活性的邻萘醌类化合物，在细胞水平和动物水平均表现出较好的抗肿瘤作用，且具有良好的安全性。本发明还提供了该类化合物的制备方法和用途，该化合物可用于制备抗肿瘤药物。

技术方案：本发明所述的羟基萘酮-苯硼酸类化合物或其药学上可接受的盐，化合物的结构如通式(Ⅰ)所示：