[发明专利]透明质酸-香叶醇聚合物前药多生物响应的给药系统HSSG NPs及其制备方法和应用

说明书

本发明属于生物制药领域，涉及一种聚合物前药多生物响应给药系统的构建，特别是指透明质酸‑香叶醇聚合物前药多生物响应的给药系统HSSG NPs及其制备方法和应用。通过使用二硫键将GER与HA结合，合成了一种简单的氧化还原敏感性GER透明质酸聚合物前药。合成的前药HSSG作为分子结构基序可以在水溶液中自组装成简单而多功能的纳米颗粒HSSG NPs。当该NPs暴露于模拟肿瘤微环境中的多重特征的缓冲液时，它们显示出加速的药物释放速率。HSSG NPs在不同的生理介质中保持稳定性。与GER和HCCG NPs相比，HSSG NPs显着促进了癌细胞的死亡并增强了对肿瘤生长的抑制，同时降低了毒性。

技术领域

本发明属于生物制药领域，涉及一种聚合物前药多生物响应给药系统的构建，特别是指透明质酸-香叶醇聚合物前药多生物响应的给药系统HSSG NPs及其制备方法和应用。

背景技术

肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因。肝细胞癌 (HCC)是最常见的肝癌类型，占所有病例的 75-85%。HCC患者的5年生存率仅占18%，使其成为仅次于胰腺癌的第二大致命恶性肿瘤。化疗，除手术和放射治疗外，仍是治疗肿瘤疾病的主要治疗方法。尽管各种化疗药物，包括索拉非尼、洛伐他汀、多柔比星和米托蒽醌作为单药或联合用药都用于临床治疗肝癌，但是其组织选择性差，无法有效靶向肿瘤部位，限制了治疗效果，并导致严重的副作用。因此需要高效低毒的有效药物来治疗HCC。天然化合物可用于创造新疗法。

香叶醇是一种天然存在的无环单萜，存在于天竺葵、香茅、樟科山苍子和蔷薇科中。它具有广泛的药理特性，包括抗氧化、抗微生物、抗炎、神经保护和抗溃疡特性，以及驱虫剂和杀虫剂特性。同时，它已被证明在体内外对肝癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、结肠癌细胞、前列腺癌和舌癌都具有抗肿瘤作用，以及在肿瘤前病变中起作用。然而，由于其溶解性弱、挥发性和生物利用度低，很难在临床治疗中发挥有利作用。在过去的十年中，自组装纳米聚合物在癌症治疗领域引起了广泛关注，因为它们具有显着增加疏水性药物溶解度、延长血液循环和提高抗癌功效的能力。最近的研究表明，当肿瘤微环境中的特定因子被激活时，生物响应纳米颗粒可能会改变其理化特性，导致药物在肿瘤细胞中的空间释放。由于许多生物因素同时在肿瘤部位发生变化，多生物响应性纳米颗粒已被证实表现出比单一刺激反应更好的肿瘤特异性药物释放能力。众所周知，透明质酸 (HA) 因其高度的生物相容性、免疫原性和亲水性而被广泛应用于生物医学领域。此外，HA可以特异性结合多种癌细胞过表达的CD44受体，因此可作为药物靶向载体用于药物递送和癌症治疗。此外，作为CD44的天然配体，HA也可以在肿瘤部位被透明质酸酶 (HAase) 特异性降解。

据报道，氧化还原剂谷胱甘肽 (GSH) 的细胞内浓度可高达10mM，而其在细胞外液中的浓度仅为2-20μM。此外，癌细胞中GSH的含量是正常细胞的四倍。因此，可以通过添加谷胱甘肽来分解含二硫键的药物偶联物或纳米颗粒，从而达到氧化还原反应性药物释放效果。

发明内容

本发明提出一种透明质酸-香叶醇聚合物前药多生物响应的给药系统HSSG NPs及其制备方法和应用，该给药系统可以对pH、GSH或HAase进行响应，解决了现有香叶醇（GER）的水溶性低和生物利用度差，极大地阻碍了其向临床的转化的技术问题。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种透明质酸-香叶醇聚合物前药多生物响应的给药系统HSSG NPs，其具有如下结构：

。

进一步，所述给药系统HSSG NPs是HSSG上的亲水性基团HA与疏水性基团GER通过二硫键结合并自组装成NPs来合成的。

进一步，所述给药系统HSSG NPs具有pH/谷胱甘肽/透明质酸酶响应的药物释放能力。

上述的给药系统HSSG NPs的合成路线为：

具体制备方法，步骤如下：