[发明专利]一种托匹司他的制备方法

说明书

本发明涉及药物制备技术领域，提供了一种托匹司他的制备方法。本发明将4‑氰基吡啶和水合肼混合进行亲核反应，得到具有式II所示结构的化合物，然后以具有式I所示结构的化合物和具有式II所示结构的化合物为原料，通过酰胺化反应和环合反应得到托匹司他。本发明提供的制备方法原料易得，操作简单，各个步骤的收率高，产物纯度高，产生的三废少，适合进行工业化生产；并且本发明仅通过一步亲核反应即可得到具有式III所示结构的化合物，合成路线短，成本低。进一步的，本发明提供的制备方法反应条件温和，且在低温下进行酰胺化反应，能够减少氰基水解的风险，安全性更好。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种托匹司他的制备方法。

背景技术

托匹司他，化学名为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑。托匹司他是无嘌呤结构的选择性黄嘌呤氧化还原酶(XOR)抑制剂，对黄嘌呤氧化还原酶有竞争性阻碍作用，从而抑制尿酸生成，对其它嘧啶嘌呤代谢酶没有阻碍作用。托匹司他对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，可用于治疗痛风和高尿酸血症。

目前，合成托匹司他的方法主要包括以下几种：

CN1561340为日本富士药品株式会社申请的中国专利，其中以异烟酸-N-氧化物为起始原料，经过甲酯化、氰化、肼解以及环合反应得到托匹司他，合成路线如下。其中肼解反应收率为49.2％，环合反应收率为57.6％，收率较低，三废量较大。

中国专利CN105130958A报道了以异烟酸甲酯为起始原料，经过氰化、肼解、缩合环合得到托匹司他粗品，粗品经过成盐以及游离得到托匹司他。该工艺第一步氰化反应避免了使用剧毒氰化物，但该步骤收率只有41.2％，路线总收率只有9.5％。

专利CN106045979A报道了以2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，采用一锅法与水合肼和4-氰基吡啶合成托匹司他，反应总收率为62.1％。但采用该方法合成托匹司他，中间体不分离，杂质不能够有效的去除，从而增加了终产品中杂质超标的风险。

综上所述，目前本领域中合成托匹司他的方法存在收率低、纯度低的缺点，不适宜工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种托匹司他的制备方法。本发明提供的托匹司他的制备方法产物收率高、纯度高，且制备步骤简单，三废少，适合进行工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种托匹司他的制备方法，包括以下步骤：

(1)将4-氰基吡啶和水合肼混合进行亲核反应，得到具有式II所示结构的化合物；

(2)将具有式I所示结构的化合物和所述具有式II所示结构的化合物混合进行酰胺化反应，得到具有式III所示结构的化合物；

具有式I所示结构的化合物为酰氯化合物、酯类化合物、混酐化合物或酰基咪唑化合物；

(3)将所述具有式III所示结构的化合物进行环合反应，得到托匹司他。

优选的，所述酰氯化合物的结构如式I-1所示：

所述酯类化合物的结构如式I-2～I-5任意一项所示：

所述混酐化合物得结构如式I-6～式I-11任意一项所示：