[发明专利]一种托匹司他的制备方法

权利要求书

1.一种托匹司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在500mL四口瓶中加入二氯甲烷300mL，2-氰基-4-吡啶羧酸30g，冰水浴降温至0～5℃，加入草酰氯64.3g，滴加3滴DMF，在0～5℃保温搅拌反应3h，然后缓慢升至室温反应24h，反应完成后，减压浓缩至干，得到2-氰基异烟酰氯；

或，在四口瓶中加入二氯甲烷300mL，2-氰基-4-吡啶羧酸60g，冰水浴降温至0～5℃，加入吡啶80.2g，滴加特戊酰氯48.8g，加毕0～5℃搅拌30min，缓慢升至室温搅拌30min，得到2-氰基异烟酸新戊酸酐二氯甲烷溶液；

(2)在单口瓶中加入2-氰基吡啶30g，甲醇240mL，水合肼30g，加热至回流反应7h，反应完毕后减压浓缩至干，得到黄色固体，加入50mL乙醇，加热至50℃搅拌15min，降温至0～5℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼50℃真空干燥，得到化合物II；

(3)在四口瓶中加入二氯甲烷300mL，化合物II 30g，冰水浴降温至0℃，加入三乙胺67g，分批加入2-氰基异烟酰氯34.5g，加毕，0～5℃反应1h，反应完毕后减压浓缩至干，加入100mL水，升温至40℃搅拌15min，降温至0～5℃析晶1h，过滤，滤饼50℃干燥，得到化合物III；

或，在四口瓶中加入二氯甲烷300mL，化合物II 60.7g，冰水浴降温至0℃，加入吡啶16.2g，滴加实施例3制备的混酐溶液，加毕，0～10℃保温反应1h，反应完毕后减压浓缩至干，加入400mL水，升温至40℃搅拌15min，之后降温至0～5℃析晶1h，过滤，滤饼50℃干燥，得到化合物III；

或，在三口瓶中加入20.0g 2-氰基-4-吡啶羧酸，100mL DMF，降温至0～5℃，控制温度不过5℃加入26.2g CDI，加毕0～5℃搅拌1h，控制温度不过5℃，加入22.0g化合物II，加毕，0～5℃反应40min，反应完毕后，加入200mL水，20～25℃搅拌1h，抽滤，滤饼用适量水洗涤，55℃干燥，得到化合物III；

(4)在单口瓶中加入甲醇50mL，化合物III 10g，加热回流反应24h，反应完毕后降温至0～5℃，搅拌析晶2h，抽滤，干燥，得到托匹司他。