[发明专利]芬布芬药物共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了两种芬布芬药物共晶及其制备方法，两种共晶均以芬布芬作为药物活性成分，分别以异烟酰胺或烟酰胺为共晶形成物。两种共晶的制备均采用了溶剂挥发法。获得的共晶采用差示扫描量热法、粉末X射线衍射和单晶X射线衍射表征，证明了新结晶形态的形成。并考察了芬布芬药物及其两种共晶在水和模拟十二指肠溶液中的溶解度，发现两种药物共晶均明显改善了芬布芬药物的溶解性，提高了其生物利用度。

技术领域

本发明属于有机药物共晶领域，尤其涉及芬布芬药物共晶及其制备方法。

背景技术

药物的固体形态大致包括盐、多晶型、水合物、溶剂化物、无定形、以及共晶这几类，而晶型药物因为具有稳定性和操作性等方面的优势而常常被选用，因此对药物晶型的研究具有重大而深远的意义。同时，药物共晶研究是药物晶型研究的一个重要组成部分。

药物共晶是药物活性成分与共晶试剂通过分子间作用力(如氢键)而形成的一种新颖固体形态。药物共晶可以在不改变药物共价结构的同时，对药物活性成分的理化性质产生重大影响，从而提高药物的生物利用度，增强药物疗效，降低药物毒副作用，所以近年来有关药物共晶的研究已成为药学领域一大热点。

芬布芬(fenbufen)，化学名称为4-(4-联苯基)-4-氧代丁酸，分子式为C₁₆H₁₄O₃，结构式如下所示。芬布芬是一种长效非甾体消炎镇痛药，适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎及急性痛风等，亦用于牙痛、外伤疼痛、手术后疼痛。但芬布芬药物属于BCSII类药物，溶解性能较差，导致其在人体内的生物利用度效果不好，所以提高芬布芬药物的溶解性能，改善在人体内的吸收效果具有重要的研究意义。

文献(P.Sanphui，V.K.Devi，D.Clara，N.Malviya，S.Ganguly，G.R.Desiraju(2015) Cocrystals of Hydrochlorothiazide：Solubility and Diffusion/Permeability Enhancements through Dmg-Coformer Interactions，No.12，1615-1622，DOI： 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00020.)中公布了通过药物共晶的方法来解决氢氯噻嗪水溶性差的问题。制备了氢氯噻嗪与烟酸、烟酰胺、4-氨基苯甲酸、琥珀酰胺以及间苯二酚的五种共晶，并考察了氢氯噻嗪及其五种药物共晶在pH＝7.4的缓冲液中的溶解度。发现氢氯噻嗪与烟酰胺、4-氨基苯甲酸及间苯二酚形成共晶后，溶解度明显增加。而氢氯噻嗪与烟酸及琥珀酰胺形成共晶后，药物共晶的溶解度明显低于氢氯噻嗪药物的溶解度。药物形成共晶后也可能导致其溶解性变差。

上述方法中，药物共晶是通过共晶形成物的加入来改变药物的结构，进而改变其溶解性。虽然药物共晶在改善药物溶解性方面具有明显的优势，但并不是药物形成共晶后其溶解性就会得到改善，有些药物形成共晶后其溶解性反而有所下降。所以，药物形成共晶后能否改善药物的溶解性依然具有不确定性。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供了两种新的芬布芬药物共晶，形成共晶后显著提高了原料药芬布芬的溶解性及生物利用度。

本发明还要解决的技术问题是提供了提供了一种工艺简便、成本低廉的芬布芬共晶的制备方法。

技术方案：本发明提供了一种芬布芬药物共晶，所述芬布芬药物共晶以芬布芬为药物活性成分，以吡啶甲酰胺类小分子为共晶形成物。

其中，所述芬布芬与吡啶甲酰胺类小分子摩尔比为1∶1。

其中，所述吡啶甲酰胺类小分子为异烟酰胺或烟酰胺。