[发明专利]一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法。该方法以5‑(2‑溴乙酰基)‑2‑羟基苯甲醛为起始物料，依次经过醛基还原、丙叉保护、羰基不对称还原、环氧化、胺代、手性拆分和纯化、脱保护成盐制得盐酸左旋沙丁胺醇。整个方法均在较为温和的条件下进行反应，无需昂贵或易污染的试剂，不用结合柱层析纯化即可达到99％以上的纯度；并且合成路线操作简单、设备要求低，收率较好，非常适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法。

背景技术

沙丁胺醇是选择性β2受体激动剂，能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛，适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等症，是缓解急性哮喘发作的首选药物，早已成为世界十大畅销单药。盐酸左旋沙丁胺醇是沙丁胺醇的单一旋光异构体，药效是右旋沙丁胺醇的80倍，副作用减少，疗效也有进一步提高，盐酸左旋沙丁胺醇只需消旋体1/4的剂量便可产生相同的疗效，1/2剂量时，其作用优于消旋体。因此，左旋沙丁胺醇有望取代沙丁胺醇，成为缓解急性哮喘发作的首选药物。

目前，盐酸左旋沙丁胺醇的合成路线主要分为两种：

一种是对消旋体的沙丁胺醇采用手性试剂来进行拆分纯化，如陈扬等(陈扬,刘相奎,张小敏,等.盐酸左旋沙丁胺醇的制备[J].中国医药工业杂志2006年37卷6期,376-378页,ISTIC PKU CSCD CA BP,2006.)公开了一种盐酸左旋沙丁胺醇的合成路线：

但是该方法原料利用率较低，纯化后总收率仅为28.5％，不适于大规模产业化生产。

另一种是通过构建手性中心的方法，使盐酸左旋沙丁胺醇的比例远大于盐酸右旋沙丁胺醇，然后通过纯化，达到提高产品收率的目的，如程青芳等公开了一种盐酸(R)-沙丁胺醇的不对称合成方法(程青芳,王启发,许兴友,叶燕斌,张辉.盐酸(R)-沙丁胺醇的不对称合成[J].有机化学,2007(12):1558-1561.)，具体合成路线如下：

该方法利用手性龙脑基β-二酮铁合物作为催化剂，催化苯乙烯类化合物的不对称环氧化反应，从而实现苯乙烯类化合物的高对映选择性环氧化，最终达到合成左旋沙丁胺醇的目的，但是该路线需要用到昂贵的铁络合物，并且后处理需要柱层析，不利于工业化放大。

相同的，周石洋等公开了一种(R)-沙丁胺醇的化学不对称法合成方法，该方法以1-(4-羟基-5-羟甲基苯基)-氨基乙酮为原料，通过CuI催化发生偶联反应，再以(-)-Ipc₂BCl作为还原剂对映选择还原羰基，最后生成(R)-沙丁胺醇(周石洋,陈玲.(R)-沙丁胺醇的化学不对称法合成[J].沈阳大学学报(自然科学版),2015,27(06):442-445.DOI:10.16103/j.cnki.21-1583/n.2015.06.004.)；但是该路线需要用到大量的铜催化剂，并且对环境会造成重金属污染，不利于环保。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有合成盐酸左旋沙丁胺醇方法收率低，所采用催化剂昂贵且存在重金属污染，还需要结合柱层析纯化不利于工业放大的缺陷和不足，提供一种成本低、收率高、条件温和、绿色环保、操作简单、设备要求低，适合工业化大规模生产的盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法，由以下路线合成得到：

具体包括以下步骤：

S1、化合物A(5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛)在三乙酰氧基硼氢化钠的还原条件下，在有机溶剂中10～20℃反应得到化合物B(5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醇)；