[发明专利]一种辛伐铵盐中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种辛伐铵盐中间体Ⅲ的制备方法，包括下述步骤：将化合物Ⅱ、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷混合，反应得到化合物Ⅲ。本发明的制备方法优点：反应无溶剂从而使辅料可以回收，从而降低生产成本。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种辛伐铵盐中间体化合物的制备方法。

背景技术

辛伐他汀关键中间体辛伐铵盐是以洛伐他汀(化合物Ⅰ)为原料，首先与正丁胺进行酰胺化反应，得到化合物Ⅱ；再用叔丁基二甲基氯硅烷对化合物Ⅱ的羟基进行保护制备化合物Ⅲ，接着依次进行甲基化，脱硅保护和脱酰胺保护，最后用氨水反应制备辛伐铵盐。

现有技术由化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ的方法中以DMF为溶剂进行反应，但反应结束后咪唑盐酸盐和未反应完的咪唑溶解在DMF中，由于DMF沸点高无法从咪唑和咪唑盐酸盐中去除，从而导致关键辅料咪唑无法回收使生产成本大大增加，另外回收DMF需要用精馏塔，操作成本及设备成本高。

现有由化合物II制备化合物Ⅲ的方法需以DMF为溶剂，反应结束后DMF和咪唑难以回收从而极大地提高了生产成本。

发明内容

针对现有技术中存在的咪唑难以回收的缺陷，本发明提供一种无需溶剂制备辛伐铵盐中间体方法。所述方法得到的反应液无溶剂因此咪唑可以回收，与现有技术在溶剂中反应的产率相当。我们发现，虽然咪唑熔点为90℃，式Ⅱ化合物40℃为黏稠状态，但两者40℃以上混合后所得混合物为糊状，所以过量的咪唑能作为此处的反应溶剂；当温度过低(如30℃)，混合物的状态过于黏稠，会影响反应；温度过高(如100℃)，式Ⅱ所示化合物产率和纯度都会降低。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明设计出如下改进的合成方法：以化合物II、咪唑和TBSCL为原料，反应来制备目的产物化合物Ⅲ。化合物Ⅲ可按按以下过程继续反应得到辛伐他汀。

具体而言，本发明提供一种式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体的制备方法，所述方法为：

式Ⅱ所示化合物、咪唑、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCL)混合后，在40～90℃(优选50～90℃)下反应1小时以上(反应完全，优选1-4小时，特别优选2小时)，所得反应液经后处理，得到所述式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体；

所述的式Ⅱ所示化合物、咪唑与叔丁基二甲基氯硅烷的物质的量之比为1:2～10：2～10(优选1：2.97～9：2.67，特别优选1：2.97：2.67)。

进一步，所述式Ⅱ所示化合物由式I所示化合物(洛伐他汀)与正丁胺反应后，浓缩除正丁胺得到。具体地，所述式Ⅱ所示化合物按如下方法制备：式I所示化合物与正丁胺于45-70℃(优选50℃)下反应至洛伐他汀残留在0.3％以下，所得混合物70℃下减压浓缩，得到所述式Ⅱ所示化合物；所述式I所示化合物与正丁胺的物质的量之比为1：3～5，转化率基本可达到100％，因此，可将式Ⅱ所示化合物视为纯品。

进一步，所述后处理为：向所述反应液中加正己烷，加甲醇淬灭反应，加水溶解，分层，取油层水洗(两次)，减压浓缩，得到所述式Ⅲ所示辛伐铵盐中间体。

优选地，所述甲醇与所述式Ⅱ化合物的物质的量之比为0.6～1:1(优选0.7：1)。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明采用过量咪唑代替DMF作为反应溶剂，反应后咪唑可以回收，从而有效地降低了生产成本。

具体实施方式

以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。